REVOLADE (eltrombopag olamine) : nouvelle indication dans l'aplasie médullaire acquise sévère

Déjà indiqué dans la prise en charge du purpura thrombopénique auto-immun et de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C, REVOLADE comprimé pelliculé (eltrombopag olamine) dispose désormais de la nouvelle indication suivante :

"Chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement prétraités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques".

Cette nouvelle indication a été octroyée par la Commission européenne pour les deux dosages de REVOLADE, à 25 et 50 mg (voir Résumé de l'Avis du CHMP, 23 juillet 2015 [PDF en anglais]). 

A ce jour, REVOLADE n'est pas pris en charge par la Sécurité sociale dans cette nouvelle indication. Une demande de remboursement et d'agrément aux collectivités de REVOLADE dans cette indication est en cours. 

Evaluation de REVOLADE dans l'aplasie médullaire sévère
Le principe actif de REVOLADE, l'eltrombopag, est un facteur de croissance plaquettaire dont le mécanisme d'action est similaire à celui de la thrombopoïétine (TPO), principale cytokine impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire. 
En se liant aux mêmes récepteurs que la TPO endogène, l'eltrombopag permet d'induire la prolifération et la différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.

Dans l'aplasie médullaire sévère, l'eltrombopag a été étudié dans un essai monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez 43 patients atteints d'aplasie médullaire sévère avec thrombocytopénie réfractaire après au moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et dont le taux de plaquettes était <= 30 000/µl (Voir Monographie VIDAL de REVOLADE - Rubrique Pharmacodynamie).

Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse hématologique après 12 semaines de traitement par eltrombopag (Voir Encadré 1).
 
Les résultats ont montré un taux de réponse hématologique de 40 % (17/43 patients ; 95 % IC 25, 56), avec une majorité de réponses sur une seule lignée (13/17 patients, 76 %), 3 réponses sur deux lignées et 1 réponse sur trois lignées.

En l'absence de réponse hématologique ou d'indépendance transfusionnelle après 16 semaines de traitement, l'eltrombopag était interrompu.

Les patients répondeurs (n = 14) poursuivaient le traitement dans une phase d'extension de l'étude (suivi médian 20,6 mois [5,7 ; 22,5]) :

• 9 patients ont obtenu une réponse multilignée, dont 4 ont continué le traitement par eltrombopag et 5 ont diminué progressivement la dose, avec une réponse au traitement maintenue ;
• 5 patients ont arrêté le traitement, dont 3 en raison d'une rechute lors de la visite d'extension au 3^e mois.

Pendant le traitement par eltrombopag :

• 59 % des patients (23/39) sont devenus indépendants de la transfusion plaquettaire (28 jours sans transfusion de plaquettes), la plus longue période sans transfusion plaquettaire ayant été de 27 jours (médiane) pour les patients non répondeurs et de 287 jours (médiane) pour les patients répondeurs ;
• 27 % des patients (10/37) sont devenus indépendants de la transfusion d'érythrocytes (56 jours sans transfusion d'érythrocytes), la plus longue période sans transfusion érythrocytaire ayant été de 29 jours (médiane) chez les patients non répondeurs et de 266 jours chez les patients répondeurs.

Une réduction supérieure à 80 % des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par rapport aux besoins à l'inclusion a été observée chez plus de 50 % des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l'inclusion.

REVOLADE en pratique

• Une initiation de dose à 50 mg 1 fois par jour

Dans aplasie médullaire acquise sévère, le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg 1 fois par jour. 

Cette posologie doit être réduite à 25 mg par jour chez les patients originaires de l'Asie de l'Est, c'est-à-dire les japonais, chinois, taïwanais et coréens, y compris ceux ayant une insuffisance hépatique. En effet, les données pharmacocinétiques disponibles ont montré que l'ASC 0-tau plasmatique de l'eltrombopag était très supérieure chez ces patients comparativement aux patients caucasiens, sans ajustement en fonction des différences pondérales.
Ces données justifient une posologie plus faible.

Le traitement ne doit pas être initié lorsque les patients présentent des anomalies cytogénétiques du chromosome 7.

Les comprimés d'eltrombopag doivent être pris au moins 4 heures avant ou après la prise de produits tels que les anti-acides, les produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc).
 

• Adaptation par palier avec contrôle plaquettaire

L'adaptation posologique s'appuie sur le taux de plaquettes. Le taux plaquettaire cible est supérieur ou égal à 50 000/µL.

• En-dessous de ce seuil, la dose d'eltrombopag doit être par augmentée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines, sans dépasser 150 mg par jour. La réponse hématologique peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag.
• Lorsque le taux plaquettaire est compris entre 50 000 et 150 000/µL, il est recommandé d'utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag afin de maintenir ce taux.
• Une diminution de la dose peut être envisagée lorsque le taux plaquettaire est compris entre 150 000 et 250 000/µL. La posologie journalière est alors diminuée par palier de 50 mg. Un délai de 2 semaines est nécessaire avant d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
• Au-delà d'un taux plaquettaire de 250 000/µL, l'eltrombopag peut être arrêté pendant au moins une semaine. Le traitement à une dose journalière réduite de 50 mg est réintroduit une fois le taux de plaquettes inférieur ou égal à 100 000/µl.
• Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées sanguines (lymphocytes, érythrocytes et plaquettes) et qui n'ont plus besoin de transfusion pendant une durée d'au moins 8 semaines, la dose d'eltrombopag peut être réduite de 50 %.  
  • Si les taux restent stables après 8 semaines à dose réduite, le traitement par eltrombopag peut être interrompu et une surveillance des numérations sanguines doit être mise en place. 
  • Si le taux de plaquettes chute à moins de 30 000/µl, le taux d'hémoglobine est inférieur à 9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est inférieur à 0,5 × 10⁹/l, l'eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace.

 

• Arrêt du traitement

Le traitement par l'eltrombopag doit être arrêté :

• si aucune réponse hématologique n'a eu lieu après 16 semaines de traitement ;
• si des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères sont observées.

La détection de nouvelles anomalies cytogénétiques doit conduire à évaluer la nécessité de poursuivre le traitement par l'eltrombopag.

Pour mémoire
REVOLADE est un médicament soumis à prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en hématologie, en médecine interne, en gastro-entérologie et hépatologie, ou en infectiologie.
Une surveillance particulière pendant le traitement doit être mise en place.

REVOLADE dispose de 3 autres indications :

• 1/ chez le patient adulte splénectomisé présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI ; idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) ; 2/ REVOLADE peut être envisagé comme traitement de seconde intention chez le patient adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée ;
• 3/ dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron.

Pour aller plus loin
Résumé de l'avis du CHMP (EMA, 23 juillet 2015) [PDF en anglais]