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Quels patients traiter ?
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Objectifs de la prise en charge
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Prise en charge
1
Examens hématologiques
La NFS permet de distinguer agranulocytose (neutropénie isolée) et bi/ou pancytopénie. Le myélogramme permet de confirmer le diagnostic d'agranulocytose et d'écarter certaines formes trompeuses de leucémie.
2
Hospitalisation en chambre seule
Il n'est indispensable de prévoir une chambre stérile (à flux laminaire ou pression positive) que pour les aplasies médullaires longues (3 semaines ou plus) à risque d'aspergillose (essentiellement lors du traitement des leucémies aiguës).
3
Recherche d'une cause médicamenteuse immuno-allergique
Le début est brutal, immédiatement après la réexposition au médicament ou après un délai de 5 à 7 jours s'il s'agit du premier contact. Il existe souvent un syndrome infectieux sévère avec fièvre élevée, frissons, voire état de choc.
L'enquête est essentielle, parfois longue. Il faut en avertir la pharmacovigilance et interdire la reprise du même médicament, mais aussi, par prudence, ceux de la même famille. Voir Cas particuliers.
L'arrêt immédiat du médicament est la règle.
4
Recherche d'une cause médicamenteuse toxique
Les neutropénies médicamenteuses toxiques sont plus modérées que les agranulocytoses aiguës immuno-allergiques, et sont dose-dépendantes. Parmi les molécules plus souvent en cause : les chimiothérapies, les phénothiazines (surtout), la carbamazépine, les antithyroïdiens, etc. Voir Cas particuliers.
5
Prise en charge d'un syndrome infectieux
Débuter l'antibiothérapie rapidement du fait du risque de choc septique : bi-antibiothérapie IV associant une bêtalactamine couvrant le pseudomonas (uréidopénicillines, ou céphalosporine de 2e, 3e, ou 4e génération, ou carbapénem) et un aminoside (ou une fluoroquinolone en cas de contre-indication). L'antibiothérapie est à adapter en cas de positivité des hémocultures (mais sans couvrir un seul germe), ou de signes cliniques évocateurs d'un staphylocoque par exemple : dans ce cas, et systématiquement si l'apyrexie n'est pas obtenue en 48-72 heures, adjonction d'un glycopeptide.
6
Traitement par facteurs de croissance granulocytaires (GCSF)
Les GCSF sont utilisables hors AMM en cas d'agranulocytose (avis d'expert) pour accélérer la réparation de la neutropénie. Ils ne sont pas utilisés systématiquement.
Cas particuliers
Neutropénie post-chimiothérapie en ambulatoire
Dans ce contexte, le myélogramme est rarement nécessaire pour confirmer le diagnostic. La neutropénie est généralement de courte durée, et une prescription anticipée d'une antibiothérapie orale à large spectre est souvent proposée au patient, en cas de fièvre ≥ 38,5 °C : amoxicilline-acide clavulanique + ciprofloxacine ou, particulièrement en hématologie, triméthoprime-sulfaméthoxazole.
Au-delà de 48 heures de fièvre ou quand s'y ajoutent des signes fonctionnels (respiratoires par exemple) : la prise en charge est alors similaire à celle de l'agranulocytose. La neutropénie est en général de courte durée (moins de 10 jours) et c'est l'importance des signes infectieux ou un terrain à risque (par exemple, présence d'antécédents cardiopulmonaires) qui peuvent justifier une hospitalisation, le temps que la réparation de la neutropénie soit observée.
Les facteurs de croissance granulocytaires (GCSF) peuvent être utilisés en cas de neutropénie sévère après chimiothérapie (surtout en prévention lors des cures ultérieures). Ils disposent d'une AMM dans cette indication.
Agranulocytoses médicamenteuses immuno-allergiques
Mécanisme immuno-allergique : un anticorps, induit par un médicament, constitue un complexe antigène-anticorps qui se dépose sur les granuleux (du myéloblaste au PN), qui sont lysés par l'effet du complément ou par les macrophages. Cela ne concerne qu'un nombre infime d'individus, est imprévisible et non lié à la dose (un seul comprimé peut suffire). L'arrêt de l'exposition entraîne la réapparition des précurseurs granuleux, un excès temporaire de myéloblastes puis, en 3 à 4 jours, de promyélocytes, enfin, en 8 à 15 jours, la réapparition des PN dans le sang, annoncée par une monocytose, et suivie par une polynucléose transitoire, dite « de rebond ». La reprise du médicament (ou d'une molécule de la même famille) reproduirait immédiatement l'accident.
Le début est brutal, immédiatement après la réexposition au médicament ou après un délai de 5 à 7 jours s'il s'agit du premier contact. Il existe souvent un syndrome infectieux sévère avec fièvre élevée, frissons, voire état de choc.
La neutropénie est profonde, sans anomalie des autres lignées. Le diagnostic d'agranulocytose aiguë médicamenteuse est confirmé par le myélogramme : disparition des précurseurs granuleux, absence de blastes, normalité des lignées rouge et plaquettaire. L'arrêt immédiat du ou des médicaments suspects est indispensable.
Les médicaments susceptibles de provoquer des agranulocytoses aiguës immuno-allergiques sont citées dans le tableau suivant. Le risque est globalement rare (1/100 000 à 5/10 000).
| Anti-inflammatoires | AINS : acide méfénamique, diclofénac, étodolac, ibuprofène, indométacine, kétoprofène |
| Anti-inflammatoire intestinal : sulfasalazine | |
| Anti-inflammatoire antigoutteux : colchicine | |
| Antibiotiques | Pénicillines (rare) : amoxicilline, ampicilline, carbénicilline, méthicilline, oxacilline, pénicilline, pipéracilline, ticarcilline |
| Céphalosporines : céfalexine, céfalotine, céfotaxime | |
| Sulfaméthoxazole : association sulfaméthoxazole-triméthoprime | |
| Acide fusidique | |
| Vancomycine | |
| Antiviraux | Aciclovir, ganciclovir, zidovudine |
| Antifongiques | Flucytosine, terbinafine |
| Antipaludéens | Amodiaquine, hydroxychloroquine, proguanil, pyriméthamine, quinine |
| Anti-acides | Antihistaminiques H2 : cimétidine, famotidine, ranitidine |
| Inhibiteur de la pompe à protons : oméprazole | |
| Antithyroïdiens de synthèse | Benzylthiouracile, carbimazole |
| Anti-arythmiques | Disopyramide, flécaïnide, quinidine, procaïnamide |
| Anti-hypertenseurs | Captopril |
| Bêtabloquant : propanolol | |
| Diurétiques : acétazolamide, hydrochlorothiazide, spironolactone | |
| Anti-agrégants plaquettaires | Clopidogrel, ticlopidine |
| Vasoprotecteur | Dobésilate de calcium |
| Anticonvulsivants | Carbamazépine, éthosuccimide, felbamate, phénytoïne, valproate de sodium |
| Anxiolytiques | Chlordiazépoxide, diazépam |
| Antidépresseur | Imipramine |
| Antipsychotiques | Surtout : clozapine, olanzapine |
| Plus rarement, phénothiazines : chlorpromazine, lévomépromazine | |
| Autres | Allopurinol, dapsone, pénicillamine, rituximab |
Selon « Agranulocytoses médicamenteuses idiosyncrasiques », Federici L. et al., La Presse médicale, 2008, n° 37, pp. 1327-1333, les médicaments les plus à risque sont :
clozapine,
antithyroïdiens de synthèse,
ticlopidine,
triméthoprime-sulfaméthoxazole,
carbamazépine,
sulfasalazine,
bêtalactamines.
Neutropénies médicamenteuses toxiques
Les neutropénies médicamenteuses toxiques sont plus modérées que les agranulocytoses aiguës immuno-allergiques, et sont dose-dépendantes.
Certains médicaments sont susceptibles de provoquer des neutropénies médicamenteuses toxiques : phénothiazines (surtout), carbamazépine, antithyroïdiens de synthèse, cimétidine, sels d'or.
Aplasies médullaires
Les médicaments susceptibles de provoquer des aplasies médullaires plus ou moins sévères sont cités dans le tableau ci-dessous.
| Antibiotique | Le chloramphénicol n'est plus utilisé que par voie locale (collyre), mais des aplasies médullaires irréversibles ont été observées même avec des gouttes auriculaires |
| Anti-inflammatoire | Sels d'or |
| Neuroleptique | Phénothiazines (aplasie généralement réversible) |
Agranulocytoses constitutionnelles
Les agranulocytoses constitutionnelles (telle la maladie de Kostmann, marquée par une quasi-absence de PN dans le sang à la naissance, avec une bonne efficacité des facteurs de croissance granulocytaires, mais un risque possible d'évolution ultérieure vers une leucémie aiguë) sont très rares.
Suivi et adaptation du traitement
Gestion des complications infectieuses
Il est fondamental de garder à l'esprit qu'une neutropénie profonde expose à un risque d'infection bactérienne mortel et que ce risque est fonction de la profondeur de la neutropénie et de sa durée :
profondeur : majeur en cas d'agranulocytose, proportionnel à la baisse des PN entre 500 et 1 000/mm3 ;
durée : il est rare qu'une fièvre bactérienne n'apparaisse pas quand l'agranulocytose dépasse 7 jours. Les candidoses digestives sont alors quasi-constantes et peuvent aggraver le risque de sepsis. Une aspergillose se déclenche plus souvent après 10 jours d'aplasie.
Le contrôle du sepsis est aujourd'hui assez aisé à condition de débuter vite l'antibiothérapie après l'apparition de la fièvre : la rapidité de sa prescription est donc fondamentale.
Les facteurs de croissance granulocytaires permettent de raccourcir la durée des neutropénies chimio-induites. Ils sont parfois utilisés (hors AMM) dans les agranulocytoses immuno-allergiques en fonction du tableau clinique et de l'évolution.
La neutropénie favorise les infections bactériennes et mycosiques. Les germes proviennent le plus souvent du patient lui-même : bactéries Gram- issues de la flore intestinale, staphylocoques dorés ou S. epidermidis. Tout germe pénétrant à l'occasion d'une minime effraction muqueuse (ou cutanée) se développe rapidement dans le sang dénué de PN, menaçant en quelques heures d'un choc par libération de toxines. S'y ajoute le risque bactérien lié aux candidoses digestives par les ulcérations qu'elles induisent. L'absence de PN favorise le développement des spores d'aspergillus, saprophyte des voies bronchopulmonaires, responsable d'aspergillose pulmonaire mortelle (après 10 jours d'agranulocytose).
Bien que souvent négatives (75 % des cas), il est recommandé de réaliser au moins 3 hémocultures en 1 heure, associées à un ECBU, une analyse de selles, une radiographie du thorax.
La prophylaxie anticandidose digestive
Des bains de bouche bicarbonatés (avec amphotéricine B en suspension) ou le fluconazole per os sont utiles à titre prophylactique contre le développement rapide d'une candidose digestive. Cette prophylaxie est surtout justifiée dans les neutropénies induites par les chimiothérapies dès que l'aplasie est censée durer plus de 8 jours, ou qu'il y a déjà eu un épisode de candidose.
Conseils aux patients
Pour les sujets sous chimiothérapie, il est essentiel de faire comprendre au patient que toute fièvre doit être considérée comme « à risque d'infection bactérienne » pouvant être à risque de complication mortelle si une antibiothérapie n'est pas débutée très vite : on ne doit jamais faire le pari d'une virose banale ou se contenter d'un antipyrétique.
Pour les sujets victimes d'une agranulocytose immunoallergique, il est essentiel que le patient indique tous les médicaments qu'il a pu absorber dans les quelques jours précédents et qu'il comprenne bien qu'il ne devra plus jamais reprendre celui qui sera incriminé, ou l'un de la même famille, même des années après.
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