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ZYDELIG 100 mg cp pellic

Mise à jour : Lundi 02 Novembre 2020
IDELALISIB 100 mg cp (ZYDELIG) Commercialisé
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SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques - Autres antinéoplasiques : Inhibiteurs des protéines kinases (Idélalisib)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : AUTRES ANTINEOPLASIQUES (IDELALISIB)
Substance
idélalisib
Excipients :
cellulose microcristalline, hyprolose, croscarmellose sel de Na, sodium carboxyméthylamidon, magnésium stéarate

pelliculage :  alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  jaune orangé S

Présentation
ZYDELIG 100 mg Cpr pell Fl/60

Cip : 3400927959660

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 5 ans

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS 

Comprimé pelliculé à 100 mg (de forme ovale, de 9,7 mm par 6,0 mm de dimensions et portant l'inscription gravée « GSI » sur une face et « 100 » sur l'autre face ; orange) et à 150 mg (de forme ovale, de 10,0 mm par 6,8 mm de dimensions et portant l'inscription gravée « GSI » sur une face et « 150 » sur l'autre face ; rose) :  Flacons de 60 avec fermeture de sécurité enfant, boîtes unitaires.

COMPOSITION 

 p comprimé
Idelalisib 
100 mg
ou150 mg
Excipients : Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553B), jaune orangé S (E110 ; cp à 100 mg), oxyde de fer rouge (E172 ; cp à 150 mg).

Excipient à effet notoire : jaune orangé S E110 (0,1 mg/cp à 100 mg), cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

DC

INDICATIONS 

Zydelig est indiqué en association au rituximab pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
  • ayant reçu au moins un traitement antérieur (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), ou
  • comme traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Zydelig est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION 

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CONTRE-INDICATIONS 

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 

Infections graves :
Le traitement par Zydelig ne doit pas être initié chez des patients présentant tout signe d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale.
Des infections graves et fatales, dont des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections à cytomégalovirus (CMV), ont été rapportées avec l'idelalisib. Par conséquent, tous les patients doivent recevoir une prophylaxie contre la PPJ, et ce tout au long du traitement par idelalisib, puis pendant 2 à 6 mois après l'interruption du traitement. La durée de la prophylaxie post-traitement reposera sur l'évaluation clinique, en tenant compte des facteurs de risque du patient, tels qu'un traitement concomitant par corticostéroïdes et/ou une neutropénie prolongée (cf Effets indésirables).
Les signes et symptômes respiratoires doivent être surveillés tout au long du traitement chez tous les patients. Ceux-ci doivent être prévenus de la nécessité de signaler immédiatement tout nouveau symptôme respiratoire.
Une surveillance clinique et biologique d'une infection à CMV est recommandée chez les patients dont la sérologie à CMV est positive au début du traitement par idelalisib ou chez ceux ayant des signes évocateurs d'antécédents d'infection à CMV. Les patients présentant une virémie à CMV sans signes cliniques d'infection à CMV associés, doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée. Chez les patients présentant une virémie à CMV et des signes cliniques d'infection à CMV, l'interruption du traitement par idelalisib doit être envisagée jusqu'à la résolution de l'infection. S'il est estimé que les bénéfices de la reprise du traitement par idelalisib sont supérieurs aux risques, un traitement préemptif contre l'infection à CMV doit être envisagé.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients traités par idelalisib ayant reçu ou recevant concomitamment des traitements immunosuppresseurs qui ont été associés à la LEMP. Les médecins doivent envisager la possibilité d'une LEMP lors de l'établissement du diagnostic différentiel chez les patients présentant nouvellement des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes ou symptômes. Si une LEMP est suspectée, une évaluation diagnostique appropriée doit être réalisée et le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP soit exclu. En cas de doute, la consultation d'un neurologue et la réalisation d'examens diagnostiques appropriés pour la LEMP, incluant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens neurologiques répétés, doivent être considérées.
Neutropénie :
Des neutropénies de grade 3 ou 4 liées au traitement, dont des neutropénies fébriles, ont été rapportées chez des patients traités par idelalisib. La numération globulaire doit être surveillée chez tous les patients au moins toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement par idelalisib, et au moins une fois par semaine chez les patients pour lesquels le nombre absolu de PNN est inférieur à 1000/mm3 (cf Posologie et Mode d'administration).
Hépatotoxicité :
Des élévations de grade 3 et 4 des ALAT et ASAT (> 5 × LSN) ont été observées au cours des études cliniques menées avec l'idelalisib. Des cas de lésion hépatocellulaire y compris d'insuffisance hépatique ont également été rapportés. Les élévations des transaminases ont généralement été observées dans les 12 premières semaines du traitement et étaient réversibles à l'interruption du traitement (cf Posologie et Mode d'administration). Chez les patients pour lesquels l'idelalisib a été réintroduit à dose réduite, les ALAT/ASAT ont à nouveau augmenté chez 26 % d'entre eux. En cas d'élévation des ALAT/ASAT au grade 3 ou 4, le traitement par Zydelig doit être suspendu et la fonction hépatique doit être surveillée. Le traitement peut être repris à une dose inférieure une fois les valeurs revenues à un niveau de grade 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤ 3 × LSN).
Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés chez tous les patients toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis selon la situation clinique. Si des élévations de grade 2 ou plus des ALAT et/ou ASAT sont observées, les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale des patients doivent faire l'objet d'un contrôle hebdomadaire jusqu'à ce que les valeurs reviennent à un niveau de grade 1 ou inférieur.
Diarrhée/colite :
Des cas de colite sévère liée au médicament se sont produits relativement tardivement (plusieurs mois) après le début du traitement, avec parfois une aggravation rapide, mais se sont résolus en quelques semaines après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique (p. ex., agents anti-inflammatoires tels que le budésonide à enrobage gastrorésistant). L'expérience est très limitée concernant le traitement des patients présentant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.
Pneumopathie et pneumopathie organisée :
Des cas de pneumopathie et de pneumopathie organisée (certains d'issue fatale) ont été rapportés avec l'idelalisib. Chez les patients présentant des événements pulmonaires graves, l'idelalisib doit être interrompu et le patient doit être évalué à la recherche d'une étiologie explicative. Si une pneumopathie symptomatique modérée ou sévère ou une pneumopathie organisée est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré et l'idelalisib doit être définitivement arrêté.
Réactions cutanées sévères :
Des réactions cutanées sévères, telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportées avec idelalisib. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell avec issue fatale ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'idelalisib et d'autres médicaments connus pour être associés à ce type de syndromes. Si un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell ou un DRESS est suspecté, le traitement par l'idelalisib doit être interrompu et le patient doit être examiné et traité en conséquence. Si un diagnostic de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell ou de DRESS est confirmé, l'idelalisib doit être définitivement arrêté.
Inducteurs du CYP3A :
L'exposition à l'idelalisib peut être réduite en cas d'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou la carbamazépine. Dans la mesure où une réduction des concentrations plasmatiques de l'idelalisib peut entraîner une diminution de l'efficacité, l'administration concomitante de Zydelig et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A doit être évitée (cf Interactions).
Substrats du CYP3A :
Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A4. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (cf Interactions). Lorsque l'idelalisib est administré concomitamment à d'autres médicaments, il convient de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'autre produit afin de connaître les recommandations relatives à son administration concomitante à des inhibiteurs du CYP3A4. Un traitement concomitant par l'idelalisib et des substrats du CYP3A qui peuvent entraîner des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (p. ex., alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, sildénafil, midazolam, triazolam) doit être évité et d'autres médicaments moins sensibles à l'inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés si possible.
Insuffisance hépatique :
Il est recommandé d'effectuer une surveillance renforcée des effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance hépatique car une augmentation de l'exposition est attendue chez cette population, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère n'a été inclus au cours des études cliniques menées avec l'idelalisib. La prudence est recommandée lors de l'administration de Zydelig dans cette population.
Hépatite chronique :
L'idelalisib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'hépatite chronique active, y compris l'hépatite virale. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Zydelig chez des patients atteints d'hépatite active.
Femmes en âge de procréer :
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de l'idelalisib et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception, dans la mesure où l'on ne sait pas actuellement si l'idelalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
Excipients (comprimé à 100 mg) :
Zydelig contient un colorant azoïque, le jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.
DC

INTERACTIONS 

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Femmes en âge de procréer/contraception :

D'après les observations effectuées chez l'animal, l'idelalisib pourrait être nocif pour le fœtus. Les femmes doivent éviter de débuter une grossesse pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si l'idelalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent donc recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception.


Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'idelalisib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Zydelig n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.


Allaitement :

On ne sait pas si l'idelalisib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Zydelig.

Fertilité :

Aucune donnée chez l'homme n'est disponible concernant les effets de l'idelalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent qu'il existe un risque d'effets délétères de l'idelalisib sur la fertilité et le développement fœtal (cf Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 

Zydelig n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
DC

EFFETS INDÉSIRABLES 

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SURDOSAGE 

En cas de surdosage, les signes de toxicité doivent être surveillés chez le patient (cf Effets indésirables). Le traitement d'un surdosage de Zydelig consiste en une prise en charge générale incluant une surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

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PHARMACODYNAMIE 

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PHARMACOCINÉTIQUE 

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Toxicologie en administration répétée :
L'idelalisib a induit une déplétion lymphoïde dans la rate, le thymus, les ganglions lymphatiques et le tissu lymphoïde associé à l'intestin. En règle générale, les régions dépendantes des lymphocytes B ont été davantage affectées que les régions dépendantes des lymphocytes T. Chez le rat, l'idelalisib est capable d'inhiber la réponse des anticorps dépendante des lymphocytes T. Cependant, l'idelalisib n'a pas inhibé la réponse normale de l'hôte à Staphylococcus aureus et n'a pas exacerbé l'effet myélosuppresseur du cyclophosphamide. L'idelalisib n'est pas considéré comme ayant une large activité immunosuppressive.
L'idelalisib a induit des modifications inflammatoires aussi bien chez le rat que chez le chien. Lors des études effectuées chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 4 semaines, des cas de nécrose hépatique ont été observés à des niveaux d'exposition respectivement 7 et 5 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Des élévations des transaminases sériques ont été corrélées à une nécrose hépatique chez le chien, mais n'ont pas été observées chez le rat. Aucune insuffisance hépatique, ni aucune élévation chronique des transaminases n'a été observée chez le rat ou le chien lors des études menées sur 13 semaines et sur des durées plus longues.
Génotoxicité :
L'idelalisib n'a pas induit de mutations lors du test de mutagenèse microbienne (Ames), ne s'est pas montré clastogène lors du test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain, et n'a pas eu d'effet génotoxique lors du test du micronoyau effectué in vivo chez le rat.
Cancérogénicité :
Le potentiel de cancérogénicité de l'idelalisib a été évalué au cours d'une étude de 26 semaines chez la souris transgénique RasH2 et d'une étude de 2 ans chez le rat. L'idelalisib n'était pas cancérogène chez la souris à des expositions jusqu'à 1,4/7,9 fois (mâles/femelles) supérieures à celles des patients atteints d'hémopathies malignes ayant reçu la dose recommandée de 150 mg deux fois par jour. Un effet dose-dépendant de survenue de tumeurs des cellules des îlots pancréatiques a été observé à une incidence faible chez le rat à des expositions jusqu'à 0,4 fois supérieures à celles de l'homme à la dose recommandée. Ce résultat n'a pas été retrouvé chez la rate à une marge d'exposition de 0,62.
Toxicité sur la reproduction et le développement :
Lors d'une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat, une augmentation des pertes post-implantation, des malformations (absence des vertèbres coccygiennes et, dans certains cas, également des vertèbres sacrées), des anomalies du squelette et une réduction du poids corporel fœtal ont été observées. Les malformations ont été observées à des niveaux d'exposition 12 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Les effets sur le développement embryo-fœtal n'ont pas été étudiés chez une seconde espèce.
Une dégénérescence des tubules séminifères des testicules a été observée lors des études en administration répétée sur 2 à 13 semaines effectuées chez le chien et le rat, mais pas lors des études menées sur 26 semaines et sur des durées plus longues. Lors d'une étude sur la fertilité chez le rat mâle, une réduction du poids des épididymes et des testicules a été observée mais aucun effet indésirable sur l'accouplement ou la fertilité, ni aucune dégénérescence ou perte au niveau de la spermatogenèse n'a été observé. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été constaté chez le rat.
Phototoxicité :
L'évaluation du potentiel phototoxique sur la lignée cellulaire BALB/c 3T3 (fibroblastes d'embryons de souris) n'a pas été concluante pour l'idelalisib en raison de la cytotoxicité observée au cours du test in vitro. Le métabolite principal, le GS-563117, peut renforcer la phototoxicité lorsque les cellules sont exposées simultanément à des rayons UVA. Il existe un risque potentiel que l'idelalisib, par l'intermédiaire de son métabolite principal, le GS-563117, puisse provoquer une photosensibilité chez les patients traités.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/14/938/001 ; CIP 3400927959660 (2014, RCP rév 15.10.2020) 100 mg.
EU/1/14/938/002 ; CIP 3400927959721 (2014, RCP rév 15.10.2020) 150 mg.
  
Prix : 3727,31 euros (60 cp à 100 mg).
3727,31 euros (60 cp à 150 mg).
Remb Séc soc à 100 % et Collect uniquement dans les indications :
  • « en association au rituximab pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
    • ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou
    • comme traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement ;
  • en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures ».
Titulaire de l'AMM : Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irlande.

Informations laboratoire

GILEAD Sciences
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Information médicale, Pharmacovigilance et Service client :
0 800 45 04 60 : Service & appel gratuits
ou Tél : 01 46 09 41 00
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