Mise à jour : 08 avril 2024

ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml sol p perf

Commercialisé

Sommaire

Documents de référence

SYNTHÈSE

▼Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL
Neurologie > Amyotrophie spinale (Onasemnogène abéparvovec)
Classification ATC
MUSCLE ET SQUELETTE > AUTRES MEDICAMENTS DES DESORDRES MUSCULO-SQUELETTIQUES > AUTRES MEDICAMENTS DES DESORDRES MUSCULO-SQUELETTIQUES > AUTRES MEDICAMENTS DES DESORDRES MUSCULO-SQUELETTIQUES (ONASEMNOGENE ABEPARVOVEC)
Excipients
trométamol, magnésium chlorure, sodium chlorure, poloxamère 188, acide chlorhydrique, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil :  sodium

Présentations
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 10Fl/8,3ml

Cip : 3400955075332

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 11Fl/8,3ml

Cip : 3400955075363

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver au réfrigérateur, Conserver dans son emballage)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 12Fl/8,3ml

Cip : 3400955075394

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 13Fl/8,3ml

Cip : 3400955075424

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 14Fl/8,3ml

Cip : 3400955075455

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+10Fl/8,3ml

Cip : 3400955075370

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+11Fl/8,3ml

Cip : 3400955075400

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+12Fl/8,3ml

Cip : 3400955075431

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+2Fl/8,3ml

Cip : 3400955075103

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+3Fl/8,3ml

Cip : 3400955075134

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+4Fl/8,3ml

Cip : 3400955075165

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+5Fl/8,3ml

Cip : 3400955075202

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver au réfrigérateur, Conserver dans son emballage)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+6Fl/8,3ml

Cip : 3400955075233

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+7Fl/8,3ml

Cip : 3400955075271

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+8Fl/8,3ml

Cip : 3400955075301

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+9Fl/8,3ml

Cip : 3400955075349

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/5,5ml+Fl/8,3ml

Cip : 3400955075073

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 2Fl/8,3ml

Cip : 3400955075066

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 3Fl/8,3ml

Cip : 3400955075097

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 4Fl/8,3ml

Cip : 3400955075127

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 5Fl/8,3ml

Cip : 3400955075158

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 6Fl/8,3ml

Cip : 3400955075189

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 7Fl/8,3ml

Cip : 3400955075226

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 8Fl/8,3ml

Cip : 3400955075264

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver au réfrigérateur, Conserver dans son emballage)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf 9Fl/8,3ml

Cip : 3400955075295

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+10Fl/8,3ml

Cip : 3400955075356

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+11Fl/8,3ml

Cip : 3400955075387

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+12Fl/8,3ml

Cip : 3400955075417

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+13Fl/8,3ml

Cip : 3400955075448

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+2Fl/8,3ml

Cip : 3400955075080

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+3Fl/8,3ml

Cip : 3400955075110

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+4Fl/8,3ml

Cip : 3400955075141

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+5Fl/8,3ml

Cip : 3400955075172

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+6Fl/8,3ml

Cip : 3400955075219

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+7Fl/8,3ml

Cip : 3400955075240

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+8Fl/8,3ml

Cip : 3400955075288

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
ZOLGENSMA 2x10puissance13 génomes de vecteur/ml S perf Fl/5,5ml+9Fl/8,3ml

Cip : 3400955075325

Modalités de conservation : Avant ouverture : 2° < t < 8° durant 18 mois (Conserver dans son emballage, Conserver au réfrigérateur)

Commercialisé
Source : RCP du 25/03/2024

FORMES et PRÉSENTATIONS

Zolgensma 2 x 1013 génomes du vecteur/mL : solution pour perfusion (limpide à légèrement opaque, incolore à blanchâtre).

L'onasemnogene abeparvovec est présenté dans un flacon de 10 mL, muni d'un bouchon de 20 mm et d'une capsule de type flip-off avec un opercule de couleur, en deux volumes de remplissage différents, 5,5 mL ou 8,3 mL.
La dose d'onasemnogene abeparvovec et le nombre exact de flacons nécessaires pour chaque patient sont calculés en fonction du poids du patient (cf Posologie et mode d'administration et le tableau ci-dessous).

Tableau - Composition des boîtes/kits

Poids du patient (kg)

Flacon de 5,5 mLa

Flacon de 8,3 mLb

Nombre total de flacons par boîte

2,6 à 3,0

0

2

2

3,1 à 3,5

2

1

3

3,6 à 4,0

1

2

3

4,1 à 4,5

0

3

3

4,6 à 5,0

2

2

4

5,1 à 5,5

1

3

4

5,6 à 6,0

0

4

4

6,1 à 6,5

2

3

5

6,6 à 7,0

1

4

5

7,1 à 7,5

0

5

5

7,6 à 8,0

2

4

6

8,1 à 8,5

1

5

6

8,6 à 9,0

0

6

6

9,1 à 9,5

2

5

7

9,6 à 10,0

1

6

7

10,1 à 10,5

0

7

7

10,6 à 11,0

2

6

8

11,1 à 11,5

1

7

8

11,6 à 12,0

0

8

8

12,1 à 12,5

2

7

9

12,6 à 13,0

1

8

9

13,1 à 13,5

0

9

9

13,6 à 14,0

2

8

10

14,1 à 14,5

1

9

10

14,6 à 15,0

0

10

10

15,1 à 15,5

2

9

11

15,6 à 16,0

1

10

11

16,1 à 16,5

0

11

11

16,6 à 17,0

2

10

12

17,1 à 17,5

1

11

12

17,6 à 18,0

0

12

12

18,1 à 18,5

2

11

13

18,6 à 19,0

1

12

13

19,1 à 19,5

0

13

13

19,6 à 20,0

2

12

14

20,1 à 20,5

1

13

14

20,6 à 21,0

0

14

14

a La concentration nominale est de 2 x 1013 génomes du vecteur/mL et le flacon contient un volume extractible d'au moins 5,5 mL.

b La concentration nominale est de 2 x 1013 génomes du vecteur/mL et le flacon contient un volume extractible d'au moins 8,3 mL.

COMPOSITION

2.1 Description générale

L'onasemnogene abeparvovec est un produit de thérapie génique qui exprime la protéine de survie des motoneurones (SMN - survival motor neuron) humaine. C'est un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) recombinant non réplicatif contenant l'ADNc du gène SMN sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine ß de poulet.

L'onasemnogene abeparvovec est produit dans des cellules embryonnaires humaines de rein par la technologie de l'ADN recombinant.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Chaque mL contient de l'onasemnogene abeparvovec à une concentration nominale de 2 x 1013 génomes du vecteur (vg). Les flacons contiendront un volume extractible d'au moins 5,5 mL ou 8,3 mL. Le nombre total de flacons et la combinaison des volumes de remplissage dans chaque boîte de produit fini seront adaptés pour correspondre à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Formes et présentations).

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient 0,2 mmol de sodium par mL.


Excipients :

Trométhamine, chlorure de magnésium, chlorure de sodium, poloxamère 188, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.


INDICATIONS

Zolgensma est indiqué dans le traitement :

  • des patients atteints d'amyotrophie spinale (SMA) 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et ayant un diagnostic clinique de SMA de type 1, ou
  • des patients atteints de SMA 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et jusqu'à trois copies du gène SMN2.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Immunité contre l'AAV9 préexistante

Un développement d'anticorps anti-AAV9 peut se produire après une exposition naturelle. Plusieurs études portant sur la prévalence d'anticorps anti-AAV9 dans la population générale montrent des taux faibles d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. Une nouvelle analyse peut être effectuée si le titre d'anticorps anti-AAV9 rapporté est supérieur à 1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogene abeparvovec peut être administré de façon sûre et efficace en cas de titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs à 1:50 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacodynamie).

SMA de forme avancée

Étant donné que la SMA entraîne une atteinte progressive et non réversible des motoneurones moteurs, le bénéfice de l'onasemnogene abeparvovec chez les patients symptomatiques dépend du degré de la maladie au moment du traitement ; plus le traitement est précoce et plus le bénéfice potentiel est significatif. Même si les patients atteints de SMA symptomatique de forme avancée n'atteindront pas les mêmes étapes de développement de la motricité globale que leurs pairs en bonne santé, ils peuvent tirer un bénéfice clinique de la thérapie génique, en fonction du stade de la maladie au moment du traitement (voir rubrique Pharmacodynamie).

Le médecin traitant doit prendre en compte le fait que le bénéfice est très réduit chez les patients présentant une faiblesse musculaire sévère et une insuffisance respiratoire, chez les patients sous ventilation permanente et chez les patients qui ne sont pas en mesure de déglutir.

Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogene abeparvovec chez les patients atteints de SMA de forme avancée, maintenus en vie par la ventilation permanente et présentant une absence de croissance, n'est pas établi.

Immunogénicité

Une réponse immunitaire à la capside de l'AAV9 se produira après l'administration d'onasemnogene abeparvovec, incluant la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire à médiation cellulaire, malgré le traitement immunomodulateur recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration (voir aussi la sous-rubrique « Réponse immunitaire systémique » ci-dessous).

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité d'origine immunitaire se manifeste généralement par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT. Une atteinte hépatique aiguë grave et une insuffisance hépatique aiguë, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportées suite à l'administration d'onasemnogene abeparvovec, généralement dans les 2 mois suivant la perfusion et malgré la prise de corticoïdes avant et après la perfusion. L'hépatotoxicité d'origine immunitaire peut nécessiter un ajustement du traitement immunomodulateur, notamment une prolongation de la durée du traitement immunomodulateur, une augmentation de la dose ou une réduction plus progressive de la corticothérapie (voir rubrique Effets indésirables).

  • Les risques et les bénéfices du traitement par onasemnogene abeparvovec doivent être considérés avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante.
  • Le risque d'atteinte hépatique aiguë grave pourrait être majoré chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante ou une hépatite virale aiguë (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
  • Des données issues d'une étude menée chez un petit nombre d'enfants pesant ≥ 8,5 kg à ≤ 21 kg (âgés d'environ 1,5 à 9 ans) indiquent une fréquence d'augmentation d'ASAT ou d'ALAT (chez 23 patients sur 24) plus élevée par rapport aux fréquences d'augmentation d'ASAT/ALAT observées dans d'autres études chez les patients < 8.5 kg (chez 31 patients sur 99) (voir rubrique Effets indésirables).
  • L'administration du vecteur AAV entraîne souvent des augmentations des transaminases.
  • Des cas d'atteinte hépatique grave et d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus avec l'onasemnogene abeparvovec. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë d'issue fatale ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).
  • Avant la perfusion, la fonction hépatique doit être évaluée chez tous les patients par un examen clinique et des bilans biologiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
  • Pour atténuer les augmentations potentielles des transaminases, une corticothérapie systémique doit être administrée chez tous les patients avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
  • La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles réguliers pendant au moins 3 mois après la perfusion, et à chaque fois que la situation clinique le nécessite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
  • Les patients présentant une détérioration de leur fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une atteinte hépatique aiguë doivent rapidement consulter un spécialiste et être étroitement surveillés.
  • En cas de suspicion d'une atteinte hépatique, une consultation rapide avec un hépato-gastroentérologue pédiatrique, un ajustement du traitement immunomodulateur et des examens complémentaires (par exemple albumine, temps de prothrombine, TCA, et INR) sont recommandés.

Les taux d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés une fois par semaine pendant le premier mois suivant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec et pendant toute la période de diminution progressive de la corticothérapie. La diminution progressive de la prednisolone ne doit pas être envisagée avant que les taux d'ASAT/ALAT soient inférieurs à 2 x LSN et que tous les autres paramètres (par exemple bilirubine totale) soient normalisés (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si, à la fin de la période de diminution progressive de la corticothérapie le patient est cliniquement stable et sans anomalies remarquables, la surveillance de la fonction hépatique doit être poursuivie toutes les deux semaines pendant un mois supplémentaire.

Thrombopénie

Des diminutions transitoires du taux de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été rapportées dans les études cliniques avec l'onasemnogene abeparvovec. Dans la majorité des cas, le nadir plaquettaire était observé au cours de la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec.

Depuis la commercialisation, des cas de numération plaquettaire < 25 x 109/L ont été rapportés, survenant au cours des trois semaines après l'administration.

Une numération plaquettaire doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec et doit être étroitement contrôlée pendant les trois premières semaines suivant la perfusion et à intervalles réguliers par la suite, au moins une fois par semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant le deuxième et le troisième mois, jusqu'à ce qu'elle soit revenue à la valeur avant traitement.

Des données issues d'une étude menée chez un petit nombre d'enfants pesant ≥ 8,5 kg à ≤ 21 kg (âgés d'environ 1,5 à 9 ans) indiquent une fréquence de thrombopénie (chez 20 patients sur 24) plus élevée par rapport aux fréquences de thrombopénies observées dans d'autres études chez les patients < 8.5 kg (chez 22 patients sur 99) (voir rubrique Effets indésirables).

Microangiopathie thrombotique

Plusieurs cas de microangiopathies thrombotiques (MAT) ont été rapportés avec l'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Effets indésirables). Ces cas sont généralement survenus pendant les deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. La MAT est une maladie aiguë menaçant le pronostic vital caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique. Des cas d'issue fatale ont été rapportés. Une atteinte rénale aiguë a également été observée. Dans certains cas, une activation concomitante du système immunitaire (par exemple du fait d'une infection, vaccination) a été rapportée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions pour les informations concernant l'administration des vaccins).

La thrombopénie étant une caractéristique clé de la MAT, la numération plaquettaire doit être étroitement contrôlée pendant les trois premières semaines suivant la perfusion puis à intervalles réguliers (voir sous-rubrique « Thrombopénie »). En cas de thrombopénie, des analyses complémentaires pour rechercher une anémie hémolytique et un dysfonctionnement rénal doivent être réalisées rapidement. Si les patients présentent des signes cliniques, des symptômes ou des résultats de laboratoire évocateurs d'une MAT, une prise en charge clinique immédiate et spécialisée doit être mise en place. Les aidants doivent être informés des signes et des symptômes de la MAT et qu'ils doivent consulter en urgence en cas d'apparition de tels symptômes.

Élévation de la troponine I

Des augmentations du taux de troponine I cardiaque ont été rapportées après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Effets indésirables). Les taux élevés de troponine I observés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la cardiotoxicité constatée chez la souris, le taux de troponine I doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec et surveillé pendant au moins trois mois après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec ou jusqu'à ce qu'il soit revenu dans les valeurs normales pour les patients atteints de SMA. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.

Réponse immunitaire systémique

En raison d'un risque augmenté de réponse immunitaire systémique sévère, il est recommandé que l'état de santé général des patients soit cliniquement stable (par exemple hydratation et état nutritionnel, absence d'infection) avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections actives, qu'il s'agisse d'infections aiguës (telles qu'infections respiratoires aiguës ou hépatite aiguë) ou d'infections chroniques non contrôlées (telles qu'hépatite B chronique active), jusqu'à ce que l'infection se soit résolue et que le patient soit cliniquement stable (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement immunomodulateur (voir rubrique Posologie et mode d'administration) peut également diminuer la réponse immunitaire aux infections (par exemple, respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus sévère de l'infection. Les patients présentant une infection étaient exclus des essais cliniques avec l'onasemnogene abeparvovec. Une vigilance accrue pour la prévention, la surveillance et la prise en charge d'une infection est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers contre les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccinations du patient doit être adapté par rapport à l'administration concomitante de corticoïdes avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Interactions).

Si la durée de la corticothérapie est prolongée ou si la dose est augmentée, le médecin traitant doit être conscient de la possibilité d'une insuffisance surrénalienne.

Risque de tumorigénicité résultant de l'intégration du vecteur

Il existe un risque théorique de tumorigénicité dû à l'intégration de l'ADN du vecteur AAV dans le génome.

L'onasemnogene abeparvovec est composé d'un vecteur AAV9 non réplicatif dont l'ADN persiste majoritairement sous forme épisomale. De rares cas d'intégration aléatoire du vecteur dans l'ADN humain sont possibles avec l'AAV recombinant. La pertinence clinique d'évènements individuels d'intégration est inconnue, mais il est reconnu que ces évènements pourraient potentiellement contribuer à un risque de tumorigénicité.

Jusqu'à présent, aucun cas de tumeur maligne associée au traitement par onasemnogene abeparvovec n'a été rapporté. En cas de tumeur, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être contacté afin d'obtenir des conseils sur la collecte d'échantillons du patient à des fins d'analyse.

Excrétion

Une excrétion temporaire de l'onasemnogene abeparvovec se produit, essentiellement par l'intermédiaire des déchets corporels. Les familles des patients et les aidants doivent recevoir les instructions suivantes sur la manipulation correcte des selles du patient :

  • Une hygiène des mains correcte est nécessaire en cas de contact direct avec les déchets corporels du patient pendant au moins un mois après le traitement par l'onasemnogene abeparvovec.
  • Les couches jetables peuvent être placées dans des doubles sacs en plastique fermés et jetées avec les ordures ménagères.

Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Zolgensma ne doivent pas effectuer de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour une greffe.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 4,6 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,23 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Chaque flacon de 5,5 mL contient 25,3 mg de sodium et chaque flacon de 8,3 mL contient 38,2 mg de sodium.


INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'y a pas de données chez la femme concernant l'utilisation de l'onasemnogene abeparvovec pendant la grossesse ou l'allaitement.

Il n'y a pas eu d'études de fertilité ni d'études de reproduction conduites avec l'onasemnogene abeparvovec chez l'animal.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'onasemnogene abeparvovec n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.


EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Il n'existe pas de données issues des études cliniques concernant un surdosage d'onasemnogene abeparvovec. Un ajustement de la dose de prednisolone, une observation clinique étroite et une surveillance des paramètres biologiques (biochimie clinique et hématologie) afin de détecter une réponse immunitaire sont recommandés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Après administration par voie intraveineuse chez des souris nouveau-nées, il a été détecté que le vecteur était largement distribué de façon systémique ; les taux d'ADN du vecteur étant les plus élevés au niveau du cœur, du foie, des poumons et des muscles squelettiques. L'expression de l'ARNm du transgène a montré des résultats similaires. Après administration par voie intraveineuse chez des jeunes primates non humains, le vecteur était largement distribué de façon systémique, avec une expression ultérieure de l'ARNm du transgène ; les concentrations d'ADN du vecteur et de l'ARNm du transgène tendant à être les plus élevées au niveau du foie, des muscles et du cœur. Chez les deux espèces, l'ADN du vecteur et l'ARNm du transgène ont été détectés dans la moelle épinière, le cerveau et les gonades.

Dans les études pivots de toxicologie de 3 mois conduites chez la souris, les principaux organes cibles de toxicité identifiés ont été le cœur et le foie. Au niveau du cœur, des anomalies de type inflammation dose-dépendante, œdème et fibrose, ont été observées dans les ventricules. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose myocardique ainsi qu'une fibroplasie ont également été observées dans les oreillettes. Une NOAEL n'a pu être déterminée au cours de cette étude chez la souris car les observations de type inflammation, œdème et fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été constatées à la dose la plus faible testée (1,5 x 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose d'onasemnogene abeparvovec recommandée chez l'homme. La mortalité observée chez les souris traitées à la dose de 2,4 x 1014 vg/kg a été considérée comme liée à des phénomènes de thrombose auriculaire. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien qu'un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux à l'histologie.

Au niveau hépatique, des anomalies de type hypertrophie hépatocellulaire, activation des cellules de Kupffer et nécrose hépatocellulaire disséminée ont été identifiées chez des souris. Dans des études de toxicologie à long terme avec une administration par voie intraveineuse ou intrathécale (non indiquée) d'onasemnogene abeparvovec chez les jeunes primates non humains, des anomalies hépatiques, y compris de type nécrose monocellulaire des hépatocytes et hyperplasie des cellules ovales, ont démontré une réversibilité partielle (IV) ou complète (IT).

Dans une étude de toxicologie de 6 mois menée chez de jeunes primates non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogene abeparvovec cliniquement recommandée par voie intraveineuse, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une infiltration inflammatoire aigüe minime à légère de cellules mononucléées et une dégénérescence neuronale dans les ganglions de la racine dorsale (GRD) et dans le ganglion trigéminal (GT), ainsi qu'une dégénérescence axonale et/ou une gliose dans la moelle épinière. À 6 mois, ces anomalies non progressives ont été totalement résolutives au niveau du GT et partiellement résolutives (diminution de l'incidence et/ou de la gravité) au niveau des GRD et de la moelle épinière. À la suite de l'administration par voie intrathécale d'onasemnogene abeparvovec (non indiquée), ces signes aigus non évolutifs ont été observés avec une gravité faible à modérée chez les jeunes primates non humains avec une résolution partielle à complète à 12 mois. Ces résultats étaient sans traduction clinique chez les primates non humains, cependant la pertinence clinique chez les humains n'est pas connue.

Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction avec l'onasemnogene abeparvovec.


INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


DURÉE DE CONSERVATION

2 ans

Après décongélation

Après avoir été décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé et peut être conservé au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant 14 jours dans l'emballage d'origine.

Une fois le volume de la dose prélevé dans la seringue, le médicament doit être administré dans les 8 heures. Si le médicament n'est pas administré dans le délai de 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être éliminée.


PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter congelé (≤ -60 °C).

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) immédiatement après réception.

À conserver dans l'emballage d'origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir la rubrique Durée de conservation.

La date de réception doit être notée sur l'emballage d'origine avant que le produit soit placé au réfrigérateur.


PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION

Réception et décongélation des flacons

  • Les flacons seront transportés congelés (≤ -60 °C). À réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, dans la boîte d'origine. Le traitement par l'onasemnogene abeparvovec doit être administré dans les 14 jours suivant la réception des flacons.
  • Les flacons doivent être décongelés avant utilisation. Ne pas utiliser l'onasemnogene abeparvovec si le produit n'est pas décongelé.
  • Pour les boîtes contenant jusqu'à 9 flacons, le produit sera décongelé après environ 12 heures au réfrigérateur. Pour les boîtes contenant jusqu'à 14 flacons, le produit sera décongelé après environ 16 heures au réfrigérateur. Sinon, et pour une utilisation immédiate, la décongélation peut être effectuée à température ambiante.
  • Pour les boîtes contenant jusqu'à 9 flacons, le produit sera décongelé après environ 4 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C°). Pour les boîtes contenant jusqu'à 14 flacons, le produit sera décongelé après environ 6 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C°)
  • Avant de prélever le volume de la dose dans la seringue, faire tourner doucement le produit décongelé. NE PAS agiter.
  • N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules ou une coloration anormale après la décongélation du produit et avant l'administration.
  • Après avoir été décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé.
  • Après la décongélation, l'onasemnogene abeparvovec doit être administré le plus tôt possible. Une fois le volume de la dose prélevé dans la seringue, le médicament doit être administré dans les 8 heures. Si le médicament n'est pas administré dans le délai de 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être éliminée.

Administration de l'onasemnogene abeparvovec au patient

Pour administrer l'onasemnogene abeparvovec, prélever le volume total de la dose dans la seringue. Éliminer l'air pouvant être présent dans la seringue avant l'administration au patient en perfusion intraveineuse par un cathéter veineux.

Précautions à prendre pour la manipulation, l'élimination et les moyens d'éviter une exposition accidentelle à l'onasemnogene abeparvovec

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des précautions appropriées pour la manipulation, l'élimination et pour éviter une exposition accidentelle à l'onasemnogene abeparvovec doivent être prises :

  • La seringue de l'onasemnogene abeparvovec doit être manipulée de façon aseptique en conditions stériles.
  • Un équipement de protection individuelle (incluant gants, lunettes de sécurité, blouse et manchons) doit être porté pendant la manipulation ou l'administration de l'onasemnogene abeparvovec. Le personnel ne doit pas travailler avec l'onasemnogene abeparvovec en cas de coupure ou d'éraflure de la peau. Tous les déversements d'onasemnogene abeparvovec doivent être essuyés avec des compresses de gaze absorbantes et la zone du déversement doit être désinfectée en utilisant une solution d'eau de Javel puis des lingettes imprégnées d'alcool. Tout le matériel de nettoyage doit être placé dans un double sac et éliminé conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets biologiques.
  • Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets biologiques.
  • Tous les éléments ayant pu être en contact avec l'onasemnogene abeparvovec (par exemple, le flacon, tous les matériels utilisés pour la perfusion, y compris les champs stériles et les aiguilles) doivent être éliminés conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets biologiques.
  • Une exposition accidentelle à l'onasemnogene abeparvovec doit être évitée. En cas de contact avec la peau, la zone affectée doit être nettoyée soigneusement à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. En cas de contact avec les yeux, la zone affectée doit être rincée abondamment avec de l'eau pendant au moins 15 minutes.

Excrétion

Une excrétion temporaire de l'onasemnogene abeparvovec peut se produire, essentiellement par l'intermédiaire des déchets corporels. Les familles des patients et les aidants doivent recevoir les instructions suivantes pour la manipulation correcte des liquides et des déchets corporels du patient :

  • Une hygiène des mains correcte (port de gants de protection avec ensuite lavage soigneux des mains au savon et à l'eau tiède ou nettoyage avec un désinfectant pour les mains hydro-alcoolique) est nécessaire en cas de contact direct avec les liquides et déchets corporels du patient pendant au moins un mois après le traitement par l'onasemnogene abeparvovec.
  • Les couches jetables doivent être placées dans des doubles sacs en plastique fermés et peuvent être jetées avec les ordures ménagères.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM
EU/1/20/1443/001 ; CIP 3400955075066 (2Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/002 ; CIP 3400955075073 (2Fl/5,5ml+Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/003 ; CIP 3400955075080 (Fl/5,5ml+2Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/004 ; CIP 3400955075097 (3Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/005 ; CIP 3400955075103 (2Fl/5,5ml+2Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/006 ; CIP 3400955075110 (Fl/5,5ml+3Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/007 ; CIP 3400955075127 (4Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/008 ; CIP 3400955075134 (2Fl/5,5ml+3Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/009 ; CIP 3400955075141 (Fl/5,5ml+4Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/010 ; CIP 3400955075158 (5Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/011 ; CIP 3400955075165 (2Fl/5,5ml+4Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/012 ; CIP 3400955075172 (Fl/5,5ml+5Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/013 ; CIP 3400955075189 (6Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/014 ; CIP 3400955075202 (2Fl/5,5ml+5Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/015 ; CIP 3400955075219 (Fl/5,5ml+6Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/016 ; CIP 3400955075226 (7Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/017 ; CIP 3400955075233 (2Fl/5,5ml+6Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/018 ; CIP 3400955075240 (Fl/5,5ml+7Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/019 ; CIP 3400955075264 (8Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/020 ; CIP 3400955075271 (2Fl/5,5ml+7Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/021 ; CIP 3400955075288 (Fl/5,5ml+8Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/022 ; CIP 3400955075295 (9Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/023 ; CIP 3400955075301 (2Fl/5,5ml+8Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/024 ; CIP 3400955075325 (Fl/5,5ml+9Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/025 ; CIP 3400955075332 (10 Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/026 ; CIP 3400955075349 (2Fl/5,5ml+9Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/027 ; CIP 3400955075356 (Fl/5,5ml+10Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/028 ; CIP 3400955075363 (11Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/029 ; CIP 3400955075370 (2Fl/5,5ml+10Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/030 ; CIP 3400955075387 (Fl/5,5ml+11Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/031 ; CIP 3400955075394 (12Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/032 ; CIP 3400955075400 (2Fl/5,5ml+11Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/033 ; CIP 3400955075417 (Fl/5,5ml+12Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/034 ; CIP 3400955075424 (13Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/035 ; CIP 3400955075431 (2Fl/5,5ml+12Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/036 ; CIP 3400955075448 (Fl/5,5ml+13Fl/8,3ml).
EU/1/20/1443/037 ; CIP 3400955075455 (14Fl/8,3ml).
Non agréé Collect. à la date du 08.04.2024 (demande à l'étude).

Prise en charge au titre de l'accès précoce (article L.162-16-5-1 du Code de la Sécurité sociale) dans l'indication du traitement :

  • des patients atteints d'amyotrophie spinale (SMA) 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et ayant un diagnostic clinique de SMA de type 1, ou
  • des patients atteints de SMA 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et jusqu'à trois copies du gène SMN2.

 

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.
 

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Laboratoire

Novartis Pharma SAS
8/10, Rue Henri-Sainte-Claire-Deville. CS 40150. 92563 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00
E-mail : medinfoemea.gtx@novartis.com
http://www.novartis.fr
Voir la fiche laboratoire
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