ZIIHERA 300 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre lyophilisée blanche agglomérée).
Flacon de 20 mL. Boîte de 2.

Un flacon de poudre contient 300 mg de zanidatamab.

Après reconstitution, un flacon contient 50 mg/mL de zanidatamab.

Le zanidatamab est un anticorps bispécifique (IgG1) humanisé produit dans des cellules CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) par la technologie de l'ADN recombinant.

Ziihera est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer des voies biliaires (CVB) HER2-positif (IHC3+) non résécable, localement avancé ou métastatique, précédemment traités par au moins une ligne antérieure de traitement systémique (pour la sélection des patients sur la base de biomarqueurs, voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Toxicité embryofœtale, grossesse et contraception

En raison de son mécanisme d'action, le zanidatamab peut entraîner une toxicité fœtale lorsqu'il est administré à la femme enceinte. Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation d'autres anticorps ciblant HER2, l'utilisation de ces agents pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligoamnios se manifestant sous la forme d'hypoplasie pulmonaire, d'anomalies squelettiques et de mort néonatale (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Les patientes doivent être informées d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Ziihera. Un test de grossesse doit être effectué avant l'instauration du traitement afin de s'assurer que la patiente n'est pas enceinte.

Les patients de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Ziihera et pendant 4 mois après la dernière dose (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Dysfonction ventriculaire gauche

Des diminutions de la FEVG ont été rapportées avec des médicaments qui bloquent l'activité HER2, dont le zanidatamab. La FEVG doit être évaluée avant l'instauration de Ziihera à l'aide d'un échocardiogramme ou d'une scintigraphie cardiaque (MUGA) et à intervalles réguliers pendant le traitement pour s'assurer que la FEVG se trouve dans les limites de la normale. Si la FEVG diminue et ne s'est pas améliorée, ou a encore diminué lors de l'évaluation ultérieure, le traitement par Ziihera doit être interrompu comme recommandé au tableau 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le zanidatamab n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG avant traitement < 50 %, des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois, des taux de troponine évocateurs d'un infarctus du myocarde ou une maladie cardiaque cliniquement significative telle qu'une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une hypertension incontrôlée ou tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique.

Réactions liées à la perfusion

Ziihera peut entraîner des réactions liées à la perfusion (voir rubrique Effets indésirables). Une prémédication doit être administrée avant chaque dose, afin de réduire le risque de réactions à la perfusion (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de réactions à la perfusion pendant l'administration et selon les indications cliniques après la fin de la perfusion. Un équipement et une prise en charge médicamenteuse d'urgence appropriés pour le traitement des réactions à la perfusion doivent être immédiatement disponibles et les réactions à la perfusion doivent être prises en charge selon les recommandations du tableau 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pneumopathie inflammatoire

Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés avec des médicaments qui bloquent l'activité HER2, notamment Ziihera. Une pneumopathie inflammatoire a été rapportée chez 0,4 % des 233 patients traités avec Ziihera à une dose de 20 mg/kg par voie intraveineuse en monothérapie dans les essais cliniques. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. En cas de pneumopathie inflammatoire confirmée de grade ≥ 2, le traitement doit être définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Excipients à effet notoire

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est donc quasiment dépourvu de sodium.

Polysorbate 20

Ce médicament contient 0,63 mg de polysorbate 20 par flacon, ce qui équivaut à 0,105 mg/mL. Les polysorbates peuvent causer des réactions allergiques.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme

Pour exclure toute grossesse, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de Ziihera.

En raison de son mécanisme d'action, le zanidatamab peut entraîner une toxicité embryofœtale lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les patientes de sexe féminin doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ziihera et pendant 4 mois après la dernière dose.

Grossesse

En raison de son mécanisme d'action, le zanidatamab peut entraîner des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré à la femme enceinte. Il n'existe aucune donnée humaine ou animale concernant l'utilisation du zanidatamab pendant la grossesse. Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation d'autres anticorps ciblant HER2, l'utilisation de ces agents pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligoamnios se manifestant sous la forme d'hypoplasie pulmonaire, d'anomalies squelettiques et de mort néonatale. L'utilisation de Ziihera n'est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes ayant reçu Ziihera pendant la grossesse ou dans les 4 mois précédant la conception doivent être surveillées pour détecter tout oligoamnios. En cas d'oligoamnios, des tests fœtaux adaptés à l'âge gestationnel et conformes aux recommandations locales de prise en charge doivent être pratiqués.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du zanidatamab dans le lait maternel, l'effet exercé sur l'enfant allaité ou sur la production de lait.

La décision d'interrompre l'allaitement ou le traitement doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par Ziihera pour la femme. Cette décision doit également tenir compte de la période de sevrage de 4 mois (voir rubrique Pharmacocinétique).

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée avec le zanidatamab.

Le zanidatamab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été rapportés avec l'utilisation de Ziihera. Par conséquent, il convient de conseiller aux patients de faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.

La dose maximale tolérée de zanidatamab n'a pas été déterminée. Lors des études cliniques, la dose maximale testée était de 30 mg/kg. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré en cas de besoin.

Carcinogénicité

Aucune étude n'a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène du zanidatamab.

Génotoxicité

Aucune étude n'a été menée pour évaluer le potentiel mutagène du zanidatamab.

Toxicité à dose répétée

Le zanidatamab a été généralement bien toléré dans une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez le singe cynomolgus, administré une fois par semaine (par voie intraveineuse) à des niveaux de dose entraînant des marges d'exposition au moins 10 fois supérieures à l'exposition des patients humains. Des cas transitoires de selles molles ou aqueuses, non sévères, non dépendants de la dose et liés au traitement ont été observés à une exposition cliniquement pertinente. Chez certains animaux, mais pas tous, les selles molles ou aqueuses étaient en corrélation avec des modifications non sévères des taux d'azote uréique sanguin (BUN) et d'albumine sanguine. À partir du jour 22, le BUN était généralement augmenté (jusqu'à 45 %) et les taux d'albumine avaient tendance à diminuer (jusqu'à 12 %) pendant toute la période d'administration. Toutefois, ces valeurs n'étaient pas liées à la dose et sont restées dans les fourchettes de valeurs des contrôles historiques.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été menée avec le zanidatamab. Toutefois, il a été observé que les anticorps qui se lient à HER2 entraînent une toxicité embryofœtale sévère.

Aucune étude sur la fertilité n'a été effectuée avec le zanidatamab. Dans une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez le singe cynomolgus avec administration une fois par semaine (par voie intraveineuse) à des niveaux de dose entraînant des marges d'exposition au moins 10 fois supérieures à l'exposition des patients humains, le zanidatamab n'a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles et femelles, évalués par le poids des organes et l'histopathologie.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacon non ouvert

2 ans.

Solution reconstituée

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution reconstituée a été démontrée jusqu'à 6 heures à température ambiante (entre 18 °C et 24 °C) et jusqu'à 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution exclue le risque de contamination microbienne, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si l'utilisation n'est pas immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à température ambiante (entre 18 °C et 24 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Solution diluée

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 24 heures à température ambiante (entre 18 °C et 24 °C) et entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbien, le produit doit être utilisé immédiatement. Si l'utilisation n'est pas immédiate, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 12 heures à température ambiante (entre 18 °C et 24 °C) ou 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Ces durées de conservation commencent à partir de la reconstitution.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution du produit, voir la rubrique Durée de conservation.

Ziihera doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables et ensuite dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ou une solution pour perfusion de glucose à 5 %.

Une technique aseptique doit être utilisée pour la reconstitution et la dilution de Ziihera.

Reconstitution

• Calculer la dose recommandée de Ziihera en fonction du poids du patient afin de déterminer le nombre de flacons nécessaires.
• Retirer le ou les flacons du réfrigérateur et les laisser revenir à température ambiante.
• Reconstituer chaque flacon avec 5,7 mL d'eau stérile pour préparations injectables afin d'obtenir une concentration de 50 mg/mL dans un volume extractible de 6 mL.
• Remuer délicatement le flacon jusqu'à dissolution complète. Ne pas secouer. La reconstitution ne doit pas prendre plus de 10 minutes.
• Laisser le flacon reconstitué reposer pour que les bulles disparaissent.
• Inspecter visuellement la solution reconstituée pour détecter les particules et décolorations. Le produit reconstitué doit être une solution incolore à jaune clair, limpide à légèrement opalescente, essentiellement exempte de particules. Jeter le flacon reconstitué en présence de décoloration ou de particules.

Dilution

• Prélever le volume nécessaire de chaque flacon pour obtenir la dose calculée.
• Ajouter lentement le volume de dose nécessaire à une poche à perfusion de taille appropriée contenant de la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ou de la solution de glucose pour perfusion à 5 %. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 0,4 mg/mL et 6 mg/mL.
• Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement. Ne pas secouer.
• La solution pour perfusion doit être limpide et incolore, sans particules visibles. En présence de particules ou de décoloration, la solution doit être jetée.
• La compatibilité entre les équipements d'administration intraveineuse et la solution Ziihera diluée a été démontrée pour les matériaux suivants :
  • Poche à perfusion intraveineuse : polychlorure de vinyle (PVC), polyoléfine (PO), éthylène-acétate de vinyle (EVA), polypropylène (PP) et copolymère éthylène-propylène.
  • Kits de perfusion : polychlorure de vinyle/phtalate de bis(2-éthylhexyle) (PVC/DEHP), polyuréthane (PUR), acrylonitrile butadiène styrène (ABS) revêtu de polyéthylène (PE).
  • Filtres en ligne : filtre à solution en polyéthersulfone (PES), filtre à air en polyfluorure de vinylidène (PVDF).
  • Dispositifs de transfert en système fermé : acrylonitrile butadiène styrène (ABS), copolymère acrylique, polycarbonate (PC), polyisoprène (PI), polyester polypropylène (PP), polytétrafluoroéthylène (PTFE), silicone et acier inoxydable.

Administration

• Administrer Ziihera en perfusion intraveineuse avec un filtre de 0,2 ou 0,22 micron.
• Ne pas administrer simultanément Ziihera et d'autres médicaments par la même voie intraveineuse.

Élimination

Les flacons de Ziihera doivent être utilisés pour une dose unique.

Jeter toute partie non utilisée de la solution reconstituée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.