ZEPZELCA 2 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

ZEPZELCA 2 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Poudre (blanche à blanc cassé) pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour concentré).
Flacon de 20 mL contenant 2 mg de lurbinectédine, muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) et d'un opercule blanc (aluminium). Boîte de 1.

ZEPZELCA 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Poudre (blanche à blanc cassé) pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour concentré).
Flacon de 30 mL contenant 4 mg de lurbinectédine, muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) et d'un opercule bleu (aluminium). Boîte de 1.

ZEPZELCA 2 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de poudre contient 2 mg de lurbinectédine.

ZEPZELCA 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de poudre contient 4 mg de lurbinectédine.

Un mL de solution reconstituée contient 0,5 mg de lurbinectédine.

ZEPZELCA, en association avec l'atézolizumab, est indiqué dans le traitement d'entretien des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade étendu (CPPC-SE) dont la maladie n'a pas progressé après un traitement d'induction de première intention par atézolizumab, carboplatine et étoposide.

Myélosuppression

ZEPZELCA peut provoquer une myélosuppression sévère et potentiellement mortelle, notamment une neutropénie fébrile et un sepsis.

ZEPZELCA ne doit pas être administré aux patients dont la numération des neutrophiles initiale est inférieure à 1,5 x 10⁹/L et la numération plaquettaire initiale est inférieure à 100 x 10⁹/L.

La numération formule sanguine, y compris la numération différentielle des globules blancs et des plaquettes, doit être surveillée à l'instauration du traitement et avant chaque cycle. Des modifications de dose peuvent être nécessaires (voir le Tableau 2 à la rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas de numération des neutrophiles inférieure à 500/mm³ ou de toute valeur inférieure à la limite inférieure de la normale associée à une infection/un sepsis, l'utilisation de G-CSF est recommandée.

Hépatotoxicité

Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées avec ZEPZELCA (voir rubrique Effets indésirables).

Des tests de la fonction hépatique, incluant les ALAT (ALT), les ASAT (AST) et la bilirubine, doivent être réalisés avant l'instauration du traitement par ZEPZELCA et surveillés régulièrement pendant le traitement, selon les indications cliniques. Des modifications de dose peuvent être nécessaires (voir Tableau 1 de la rubrique Posologie et mode d'administration).

Extravasation entraînant une nécrose tissulaire

Une extravasation de ZEPZELCA entraînant des lésions de la peau et des tissus mous, y compris une nécrose nécessitant un débridement, peut survenir (voir rubrique Effets indésirables).

L'utilisation d'un cathéter veineux central doit être envisagée pour réduire le risque d'extravasation, en particulier chez les patients ayant un accès veineux limité. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'extravasation pendant la perfusion de ZEPZELCA.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement interrompue, le cathéter de perfusion doit être retiré et le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe et symptôme de nécrose tissulaire. Le délai d'apparition de la nécrose après extravasation peut varier. Des soins de soutien doivent être administrés et un spécialiste médical approprié doit être consulté au besoin pour la prise en charge des signes et symptômes d'extravasation. Les perfusions suivantes doivent être administrées à un site qui n'a pas été affecté par l'extravasation.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par ZEPZELCA (voir rubrique Effets indésirables).

Le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être surveillé avant l'instauration du traitement par ZEPZELCA et périodiquement pendant le traitement, selon les indications cliniques.

En cas de rhabdomyolyse, des mesures de soutien telles qu'une hydratation parentérale, une alcalinisation urinaire et une dialyse doivent être rapidement instaurées, comme indiqué. Selon la sévérité, le traitement par ZEPZELCA doit être interrompu ou la dose doit être réduite [voir Tableau 2 de la rubrique Posologie et mode d'administration].

La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de médicaments ayant une association connue avec la rhabdomyolyse (par ex., statines), car le risque de rhabdomyolyse peut être accru.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant être fatals, ont été rapportés avec le traitement par ZEPZELCA. Il est conseillé aux professionnels de santé de surveiller étroitement les patients afin de détecter un éventuel SLT, en particulier ceux présentant une charge tumorale élevée. Les principales précautions comprennent la prévention de la déshydratation et la prise en charge des déséquilibres électrolytiques. Si un SLT se produit, il doit être traité rapidement et la nécessité potentielle d'interrompre voire d'arrêter le traitement doit être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique Interactions).

Toxicité embryo-fœtale

La lurbinectédine peut être nocive pour le fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 7 mois après la dernière dose.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement et pendant 4 mois après la dernière dose. Les partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant la même période (voir rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement et Sécurité préclinique).

Précautions spécifiques à la maladie - CPPC

L'étude pivotale a exclu les patients présentant des métastases du SNC, un indice de performance ECOG ≥ 2, des antécédents de maladie auto-immune ou ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans la semaine précédant l'inclusion. (voir rubrique Pharmacodynamie). En l'absence de données, la lurbinectédine en association avec l'atézolizumab doit être utilisée avec prudence dans ces populations, après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque au cas par cas.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmoL (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement par lurbinectédine.

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 7 mois après la dernière dose.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 4 mois après la dernière dose. Les partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant la même période (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Sécurité préclinique).

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la lurbinectédine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sévère sur le développement embryonnaire et fœtal (voir rubrique Sécurité préclinique).

La lurbinectédine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec lurbinectédine.

Les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer non enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Si ZEPZELCA est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par ZEPZELCA, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si la lurbinectédine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

La lurbinectédine est contre-indiquée pendant l'allaitement.

Fertilité

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été menée pour évaluer la fertilité avec la lurbinectédine et qu'aucun signal clair de toxicité pour les organes reproducteurs n'ait été observé dans les études de toxicité, la nature du composé (cytotoxique et mutagène) est susceptible d'affecter la capacité de reproduction.

Des conseils sur la conservation des ovules ou des spermatozoïdes doivent être demandés avant le traitement en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible due au traitement par lurbinectédine. Des conseils génétiques sont également recommandés pour les patients souhaitant avoir des enfants après le traitement.

ZEPZELCA a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients atteints de fatigue, d'étourdissements, de vertiges et de nausées doivent être avisés de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines jusqu'à la disparition des symptômes (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de surdosage suspecté, le patient doit être étroitement surveillé pour dépister une myélosuppression et contrôler les enzymes hépatiques, et des mesures de soutien appropriées doivent être instaurées.

Il n'existe pas d'antidote connu au surdosage de lurbinectédine.

L'hémodialyse ne devrait pas augmenter l'élimination de la lurbinectédine, car celle-ci est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %) et son excrétion rénale est négligeable.

Toxicologie

La cible principale pour la toxicité identifiée chez les espèces non cliniques (rat, chien et primate non humain) était caractérisée par une atrophie sévère, réversible et non cumulée de la moelle osseuse, qui était associée à une leucopénie liée à la dose, ainsi qu'à une thrombopénie et une anémie. En outre, les animaux traités par lurbinectédine ont présenté des anomalies hépatiques (plusieurs zones sombres ou foie enflé, augmentation des marqueurs de la fonction hépatique, lésions des canaux biliaires avec nécrose et/ou œdème, dégénérescence/apoptose hépatocellulaire et hypertrophie hépatocytaire périportale). D'autres résultats ont été observés dans le tractus gastro-intestinal (atrophie muqueuse), les reins (dégénérescence tubulaire corticale et vacuolisation), le cœur (dégénérescence myocardique focale légère à modérée et/ou nécrose) et le site d'injection (réactions inflammatoires périvasculaires/vasculaires). Un rétablissement complet, après l'arrêt de l'administration, a été noté pour la majorité de ces altérations.

Génotoxicité

Des résultats de génotoxicité positifs ont été obtenus in vitro dans des lignées cellulaires de mammifères montrant une toxicité liée à la dose à toutes les concentrations testées (plage de 48 à 0,188 ng/mL). Des résultats positifs de génotoxicité sont attendus pour la lurbinectédine en tant qu'agent antinéoplasique interagissant avec l'ADN (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Potentiel carcinogène

Aucun test de carcinogénicité de la lurbinectédine n'a été réalisé.

Reproduction et développement

La lurbinectédine a induit une toxicité maternelle à la dose maximale tolérée unique de 0,6 mg/m² administrée au Jour 10 post-coït, ainsi qu'une embryotoxicité sévère conduisant à 100 % de létalité embryonnaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacon non ouvert

ZEPZELCA 2 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

18 mois

ZEPZELCA 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

5 ans

Solution reconstituée et diluée

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C ou 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, le produit prêt à l'emploi peut être conservé jusqu'à 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C ou +25 °C.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Les procédures appropriées de manipulation et d'élimination des médicaments cytotoxiques doivent être respectées. Vous devez avoir reçu une formation sur les techniques correctes de reconstitution et de dilution de ZEPZELCA et vous devez porter des vêtements de protection, y compris un masque, des lunettes et des gants pendant la reconstitution et la dilution. En cas de contact accidentel avec la peau, les yeux ou les muqueuses, il convient de traiter immédiatement et abondamment avec de l'eau. Vous ne devez pas manipuler ce médicament si vous êtes enceinte.

Préparer la solution pour perfusion en utilisant une technique aseptique comme suit :

• injecter 8 mL (pour le dosage de 4 mg) ou 4 mL (pour le dosage de 2 mg) d'eau pour préparations injectables dans le flacon, afin d'obtenir une solution contenant 0,5 mg/mL de lurbinectédine. Agiter le flacon jusqu'à dissolution complète. La solution reconstituée est une solution limpide, incolore ou légèrement jaunâtre, essentiellement exempte de particules visibles. Inspecter visuellement la solution pour détecter la présence éventuelle de particules et d'une décoloration.
• calculer le volume requis de solution reconstituée comme suit :
  
• pour une administration par voie veineuse centrale, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée dans le flacon et l'ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 100 mL de solution de diluant : solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL (0,9 %) ou solution de glucose pour perfusion à 50 mg/mL (5 %).
• pour une administration par voie veineuse périphérique, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée du flacon et l'ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 250 mL de diluant : solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL (0,9 %) ou solution de glucose pour perfusion à 50 mg/mL (5 %).

Les matériaux suivants sont compatibles avec la solution diluée de ZEPZELCA :

• récipients en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et mélanges).
• sets de perfusion en PVC (sans DEHP), polyuréthane et polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et polybutadiène).
• filtres intégrés en polyéthersulfone avec des tailles de pores de 0,22 micron.
• systèmes d'accès veineux implantables avec chambres en titane ou résine plastique et cathéters intraveineux en polyuréthane ou silicone.

ZEPZELCA peut être administré avec ou sans filtre intégré.

Les lignes de perfusion contenant des filtres à membrane en nylon ne doivent pas être utilisées lorsque la solution reconstituée de ZEPZELCA est diluée avec une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL (0,9 %).

La lurbinectédine est un médicament cytotoxique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.