ZEPATIER 50 mg/100 mg cp pellic

Comprimé pelliculé ovale, de couleur beige, mesurant 21 mm x 10 mm, portant la mention « 770 » gravée sur une face et lisse sur l'autre face.
Boîte de 2 pochettes contenant chacune 2 plaquettes de 7 comprimés, soit 28 comprimés au total.

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'elbasvir et 100 mg de grazoprevir.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 87,02 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 69,85 mg de sodium.

ZEPATIER est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les patients adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus pesant au moins 30 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie.

Élévations des ALAT

Les élévations tardives des taux d'ALAT au cours du traitement sont directement liées à l'exposition plasmatique au grazoprevir. Pendant les études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, moins de 1 % des patients ont présenté des élévations d'ALAT partant de valeurs normales jusqu'à des valeurs supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), (voir rubrique Effets indésirables). Les élévations tardives des taux d'ALAT sont survenues plus fréquemment chez les femmes (2 % [11/652], les sujets asiatiques (2 % [4/165]) et les sujets âgés de ≥ 65 ans (2 % [3/187]) (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacocinétique). Ces élévations tardives d'ALAT ont généralement eu lieu pendant ou après la 8^ème semaine de traitement.

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'initiation du traitement, à la 8^ème semaine de traitement, et dès lors que l'état clinique le justifie. Pour les patients recevant 16 semaines de traitement, un bilan hépatique supplémentaire doit être réalisé à la 12^ème semaine de traitement.

• Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter leur médecin sans attendre en cas d'apparition d'une fatigue, d'une faiblesse, d'un manque d'appétit, de nausées et vomissements, d'un ictère ou de selles décolorées.
• L'arrêt du traitement par ZEPATIER doit être envisagé en cas de confirmation d'élévation du taux d'ALAT supérieur à 10 fois la LSN.
• Le traitement par ZEPATIER doit être arrêté si l'élévation des ALAT est accompagnée de signes ou symptômes d'inflammation hépatique ou d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, de la phosphatase alcaline ou de l'International Normalized Ratio (INR).

Activité en fonction du génotype

L'efficacité de ZEPATIER dans le traitement de l'infection par le VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 n'a pas été démontrée. ZEPATIER n'est pas recommandé chez les patients infectés par ces génotypes.

Retraitement

L'efficacité de ZEPATIER chez les patients préalablement exposés à ZEPATIER ou à des médicaments de la même classe thérapeutique que ZEPATIER (inhibiteurs de la NS5A ou de la NS3/4A autres que le telaprevir, le simeprevrir et le boceprevir) n'a pas été démontrée (voir rubrique Pharmacodynamie).

Interactions avec d'autres médicaments

La co-administration de ZEPATIER et d'inhibiteurs de l'OATP1B est contre-indiquée car elle peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques du grazoprevir.

La co-administration de ZEPATIER et d'inducteurs du CYP3A ou de la P-gp est contre-indiquée car elle peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir et entraîner une diminution de l'effet thérapeutique de ZEPATIER (voir rubriques Contre-indications, Interactions et Pharmacocinétique).

L'utilisation concomitante de ZEPATIER avec des inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir et la co-administration n'est donc pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Co-infection par le VHC et le VHB (virus de l'hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe (AAD) contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d'action directe (AAD) doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral d'action directe (AAD) est instauré.

Population pédiatrique

ZEPATIER n'est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

Excipients

ZEPATIER contient du lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).

ZEPATIER contient 69,85 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 3,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Si ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les informations pour la ribavirine concernant la contraception, les tests de grossesse, la grossesse, l'allaitement et la fertilité s'appliquent également à cette association (pour des informations supplémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament co-administré).

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Lorsque ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant une certaine durée après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'a pas été mené d'études adéquates et bien contrôlées avec ZEPATIER chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la reproduction. Les études de reproduction effectuées chez l'animal ne permettant pas toujours de prédire les effets chez l'Homme, ZEPATIER ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'elbasvir ou le grazoprevir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'elbasvir et du grazoprevir dans le lait. Une décision doit être prise soit d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter/ne pas débuter un traitement par ZEPATIER, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'elbasvir et du grazoprevir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'elbasvir ou du grazoprevir sur la fertilité à des expositions supérieures à l'exposition chez l'Homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique Sécurité préclinique).

ZEPATIER (administré seul ou en association avec la ribavirine) n'est pas susceptible d'avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés pendant le traitement par ZEPATIER (voir rubrique Effets indésirables).

Chez l'Homme, les données de surdosage avec ZEPATIER sont limitées. La dose maximale d'elbasvir était de 200 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 800 mg. La dose maximale de grazoprevir était de 1 000 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1 600 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient identiques à celles rapportées dans le groupe placebo.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes ou symptômes d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

L'elbasvir ou le grazoprevir ne sont pas éliminés par hémodialyse. Il n'est pas attendu que l'elbasvir et le grazoprevir soient éliminés par dialyse péritonéale.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement avec l'elbasvir ou le grazoprevir, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans les études non cliniques, des effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique. Il n'a pas été réalisé d'étude de cancérogenèse avec l'elbasvir et le grazoprevir.

Développement embryofoetal et post-natal

Elbasvir

Elbasvir a été administré à des rats et des lapins sans mettre en évidence d'effets sur le développement embryo-fœtal ni sur le développement post-natal jusqu'aux doses les plus élevées testées (correspondant à des expositions de 9 et 17 fois celle chez l'homme respectivement chez le rat et le lapin). Chez le rat et le lapin, un passage de l'elbasvir à travers la barrière placentaire a été mis en évidence. L'elbasvir a été excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations 4 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles.

Grazoprevir

Grazoprevir a été administré à des rats et des lapins sans mettre en évidence d'effets sur le développement embryo-fœtal ni sur le développement post-natal jusqu'aux doses les plus élevées testées (correspondant à des expositions de 79 et 39 fois celle chez l'homme respectivement chez le rat et le lapin). Chez le rat et le lapin, un passage du grazoprevir à travers la barrière placentaire a été mis en évidence. Le grazoprevir a été excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations inférieures à 1 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité jusqu'à utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.