ZELBORAF 240 mg cp pellic

Mise à jour : Lundi 15 février 2021
VEMURAFENIB (succinate d'acétate d'hypromellose) 240 mg cp (ZELBORAF)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
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MONOGRAPHIE

Documents de référence 7

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des protéines kinases BRAF (Vémurafénib)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE : INHIBITEURS DE LA SERINE-THREONINE KINASE B-RAF (BRAF) (VEMURAFENIB)
Excipients :
croscarmellose sel de Na, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate, hyprolose

pelliculage :  alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde, fer rouge oxyde

Présentation
ZELBORAF 240 mg Cpr pell Plq/56

Cip : 3400922087566

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 240 mg (ovale, biconvexe, d'environ 19 mm avec inscription « VEM » sur une face ; blanc rosâtre à blanc orangé) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées de 8 prédécoupées pour délivrance à l'unité.

COMPOSITION

 p cp
Vemurafenib 
240 mg
(sous forme de coprécipité de vemurafenib et d'acétyl succinate d'hypromellose)
Excipients : Noyau : croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, hyprolose. Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer rouge (E 172).
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INDICATIONS

Le vemurafenib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (cf Pharmacodynamie).
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Avant le début du traitement par le vemurafenib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité du vemurafenib chez les patients ayant des tumeurs porteuses de mutations BRAF V600 rares autres que V600E et V600K n'ont pas été établies de façon indiscutable (cf Pharmacodynamie). Le vemurafenib ne doit pas être utilisé chez des patients atteints d'un mélanome ayant un statut BRAF sauvage.

Réactions d'hypersensibilité :
Des réactions graves d'hypersensibilité, dont des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées en association au vemurafenib (cf Contre-indications, Effets indésirables). Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent comprendre un syndrome de Stevens-Johnson, une éruption cutanée généralisée, un érythème ou une hypotension. Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction sévère d'hypersensibilité.
Réactions cutanées sévères :
Des réactions cutanées sévères ont été rapportées chez les patients recevant du vemurafenib, dont des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique dans l'essai clinique pivot. Une réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) a été rapportée avec le vemurafenib depuis sa commercialisation (cf Effets indésirables). Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction cutanée sévère.
Potentialisation de la toxicité radio-induite :
Des cas de phénomène de rappel et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par le vemurafenib. La plupart des cas étaient de nature cutanée, toutefois certains cas impliquant les organes viscéraux ont été d'évolution fatale (cf Interactions, Effets indésirables).
Le vemurafenib doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante ou séquentielle avec une radiothérapie.
Allongement de l'intervalle QT :
Un allongement de l'intervalle QT exposition-dépendante a été observé lors d'une étude de phase II, non contrôlée, menée en ouvert chez des patients atteints d'un mélanome métastatique ayant été préalablement traités (cf Effets indésirables). Un allongement de l'intervalle QT peut accroître le risque de troubles du rythme ventriculaire, dont celui de torsades de pointe. Le traitement par le vemurafenib doit être évité chez les patients présentant des anomalies de l'ionogramme n'ayant pu être corrigées (dont celles du magnésium), un syndrome du QT long ou qui prennent un médicament connu comme prolongeant l'intervalle QT.
L'électrocardiogramme (ECG) et l'ionogramme (dont le magnésium) doivent être effectués chez tous les patients avant le traitement par le vemurafenib, après un mois de traitement et après toute modification de posologie. Une surveillance supplémentaire est recommandée, en particulier chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, mensuellement durant les 3 premiers mois du traitement puis tous les 3 mois ou plus fréquemment selon indication clinique. L'instauration d'un traitement par le vemurafenib doit être évitée chez les patients présentant un QTc > 500 msec. Au cours du traitement, si l'intervalle QTc dépasse 500 msec, le traitement par le vemurafenib doit être temporairement interrompu. Les anomalies de l'ionogramme (dont celles du magnésium) doivent être corrigées et les facteurs de risque cardiaques d'allongement de l'intervalle QT (par exemple insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmie) doivent être contrôlés. Le traitement peut être réinstauré quand l'intervalle QTc repasse en dessous de 500 msec, et à une plus faible dose, comme décrit dans le tableau 2. L'arrêt définitif du traitement par le vemurafenib est recommandé si le QTc est à la fois  > 500 msec et que la différence par rapport à sa valeur avant traitement est  > 60 msec.
Réactions oculaires :
Des réactions oculaires graves, dont uvéite, iritis et occlusion de la veine rétinienne, ont été rapportées. Les patients doivent être surveillés de manière régulière afin de détecter l'apparition de réactions oculaires.
Carcinome épidermoïde cutané (CEC) :
Des cas de CEC (incluant ceux classés comme appartenant au sous-type kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients traités par le vemurafenib (cf Effets indésirables).
Une évaluation dermatologique est recommandée chez tous les patients avant l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant celui-ci. Toute lésion cutanée suspecte doit être retirée, adressée pour examen anatomopathologique et traitée selon les pratiques locales. Les patients présentant un carcinome épidermoïde cutané doivent être examinés tous les mois au cours du traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement du CEC. En cas de survenue d'un CEC, il est recommandé de poursuivre le traitement par vemurafenib sans adaptation posologique. La surveillance doit être poursuivie jusqu'à 6 mois après l'arrêt du vemurafenib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin la survenue de toute modification cutanée.
Carcinome épidermoïde non cutané :
Des cas de carcinome épidermoïde non cutané ont été rapportés dans les essais cliniques chez les patients ayant reçu du vemurafenib. Un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques doit être réalisé chez chaque patient avant l'instauration du traitement puis tous les 3 mois pendant celui-ci. De plus, un examen tomodensitométrique (TDM) thoracique doit être réalisé chez chaque patient avant l'instauration du traitement puis tous les 6 mois pendant celui-ci.
Un examen anal et un examen pelvien (pour les femmes) sont recommandés avant le traitement et à la fin du traitement, ou selon indication clinique.
La surveillance visant à détecter l'apparition d'un carcinome épidermoïde non cutané doit être poursuivie jusqu'à 6 mois après l'arrêt du vemurafenib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les anomalies observées doivent être prises en charge selon la pratique clinique.
Nouveau mélanome primitif :
Des nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques. Les cas ont été pris en charge par exérèse et les patients ont poursuivi leur traitement sans adaptation posologique. Une surveillance visant à détecter l'apparition de lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour le carcinome épidermoïde cutané.
Autres affections malignes :
Compte tenu de son mécanisme d'action, le vemurafenib peut entraîner une progression de cancers associés à des mutations RAS (cf Effets indésirables). Chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS, les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués avant d'administrer le vemurafenib.
Pancréatite :
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par le vemurafenib. Une douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'investigations (dont la mesure des concentrations sanguines en amylase et lipase). Après un épisode de pancréatite, les patients doivent être surveillés étroitement lors de la réinstauration du traitement par le vemurafenib.
Atteintes hépatiques :
Des atteintes hépatiques, parmi lesquelles des cas sévères, ont été rapportées avec le vemurafenib (cf Effets indésirables). Le taux des enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines) et la bilirubinémie doivent être mesurés avant l'instauration du traitement puis vérifiés une fois par mois pendant celui-ci, ou selon indication clinique. Les anomalies de ces paramètres doivent être prises en charge par une réduction de dose, l'interruption du traitement ou l'arrêt de celui-ci (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Atteintes rénales :
Des atteintes rénales, allant d'une élévation de la créatinine sérique à une néphrite interstitielle aiguë et une nécrose tubulaire aiguë, ont été rapportées avec le vemurafenib. La créatininémie doit être mesurée avant le début du traitement et surveillée pendant le traitement en fonction de l'état clinique (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Insuffisance hépatique :
Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère causée par des métastases hépatiques sans hyperbilirubinémie peuvent être surveillés selon les recommandations générales. Des données très limitées sont disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. L'exposition des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère peut être augmentée (cf Pharmacocinétique). En conséquence, une surveillance étroite doit être assurée en particulier après les premières semaines de traitement car une accumulation peut apparaître sur une période de temps prolongée (plusieurs semaines). De plus, une surveillance mensuelle de l'ECG est recommandée pendant les 3 premiers mois.
Insuffisance rénale :
Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données limitées sont disponibles chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (cf Pharmacocinétique). Le vemurafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les patients doivent être surveillés étroitement.
Photosensibilité :
Des cas de photosensibilité d'intensité légère à sévère ont été rapportés chez des patients recevant le vemurafenib lors des études cliniques (cf Effets indésirables). Tous les patients doivent être avertis de la nécessité d'éviter l'exposition au soleil lors du traitement par le vemurafenib. Lors du traitement, il faut conseiller aux patients de porter des vêtements couvrants et d'appliquer un écran solaire à large spectre anti-ultraviolet A(UVA)/ultraviolet B (UVB) et un baume pour les lèvres (indice de protection solaire SPF ≥ 30) lorsqu'ils sont à l'extérieur afin de se protéger contre les érythèmes solaires.
Une modification de la dose est recommandée en cas de réaction de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou plus (cf Posologie et Mode d'administration).
Maladie de Dupuytren et maladie de Ledderhose :
Des cas de maladie de Dupuytren et de maladie de Ledderhose ont été rapportés avec vemurafenib. La plupart des cas étaient d'intensité légère à modérée, mais des cas sévères et invalidants de maladie de Dupuytren ont également été rapportés (cf Effets indésirables).
Ces événements doivent être pris en charge par une réduction de dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement (cf Posologie et Mode d'administration).
Effets du vemurafenib sur les autres médicaments :
Le vemurafenib peut augmenter l'exposition plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP1A2 et diminuer l'exposition plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4. Une utilisation concomitante du vemurafenib avec des substances métabolisées par le CYP1A2 et le CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite n'est pas recommandée. Des adaptations posologiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP3A4 doivent être envisagées en fonction de leur fenêtre thérapeutique avant une administration concomitante avec le vemurafenib (cf Interactions, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) doit être envisagée lorsque le vemurafenib est utilisé de manière concomitante à la warfarine.
Le vemurafenib peut augmenter l'exposition plasmatique des médicaments qui sont des substrats de la P-gp. La prudence est de rigueur lorsque le vemurafenib est administré de manière concomitante avec des substrats de la P-gp. Une réduction de la posologie et/ou une surveillance additionnelle du niveau de concentration des médicaments substrats de la P-gp à fenêtre thérapeutique étroite (exemple : digoxine, dabigatran étexilate, aliskirène) peuvent être envisagées si ces médicaments sont utilisés concomitamment au vemurafenib (cf Interactions).
Effets des autres médicaments sur le vemurafenib :
Une administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, de la P-gp et de la glucuronidation (par exemple, rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis [hypéricine]) peut entraîner une diminution de l'exposition au vemurafenib et doit, si possible, être évitée (cf Interactions). Un traitement alternatif avec un potentiel inducteur moins important doit être envisagé pour maintenir l'efficacité du vemurafenib.
Le vemurafenib doit être administré avec prudence en cas d'association à des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp. Les patients doivent être surveillés étroitement afin de contrôler la tolérance et d'évaluer si une adaptation posologique doit être envisagée selon les indications cliniques (voir tableau 1 à la rubrique Posologie et Mode d'administration).
Administration concomitante avec l'ipilimumab :
Dans un essai de phase I, des élévations de grade 3 asymptomatiques des transaminases (ALAT/ASAT > 5 x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale > 3 x LSN) ont été rapportées lors d'une administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vemurafenib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vemurafenib doit être évitée.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Le vemurafenib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux (cf Interactions).


Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du vemurafenib chez la femme enceinte.

Aucun signe de potentiel tératogène n'a été observé chez des embryons/fœtus de rat ou de lapin avec le vemurafenib (cf Sécurité préclinique). Dans les études menées chez l'animal, il a été montré que le vemurafenib traversait le placenta. Sur la base de son mécanisme d'action, le vemurafenib pourrait causer des dommages fœtaux en cas d'administration à une femme enceinte. Le vemurafenib ne doit pas être administré à une femme enceinte sauf si le bénéfice éventuel pour la mère ne l'emporte sur le risque éventuel pour le fœtus.


Allaitement :

On ne sait pas si le vemurafenib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec le vemurafenib doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fécondité :

Aucune étude spécifique avec le vemurafenib n'a été menée pour évaluer l'effet sur la fécondité chez l'animal. Cependant, lors des études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien, aucun effet histopathologique n'a été remarqué sur les organes reproducteurs mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le vemurafenib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis qu'une fatigue potentielle ou des problèmes oculaires pourraient être une raison d'éviter de conduire.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en vemurafenib. Les patients présentant des effets indésirables doivent recevoir un traitement symptomatique approprié. Aucun cas de surdosage n'a été observé avec le vemurafenib au cours des essais cliniques. En cas de suspicion de surdosage, l'administration du vemurafenib doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le profil de sécurité préclinique du vemurafenib a été évalué chez le rat, le chien et le lapin.

Des études toxicologiques après administration répétées ont identifié le foie et la moelle osseuse comme les organes cibles chez le chien. Des effets toxiques hépatiques réversibles (nécrose et dégénérescence hépatocellulaires) ont été notés à des expositions inférieures à l'exposition clinique prévue (sur la base de la comparaison des AUC) lors de l'étude de 13 semaines chez le chien. Une nécrose focale de la moelle osseuse a été observée chez un chien lors d'une étude prématurément arrêtée d'un traitement de 39 semaines à raison de deux administrations par jour à des expositions similaires à l'exposition clinique prévue (sur la base de la comparaison des AUC). Dans une étude in vitro sur la cytotoxicité de la moelle osseuse, une légère cytotoxicité a été observée dans des populations de cellules lympho-hématopoïétiques de rat, de chien et humaines à des concentrations cliniquement pertinentes.

Une phototoxicité du vemurafenib a été mise en évidence, in vitro, sur des cultures de fibroblastes murins après une exposition aux rayons UVA, mais n'a pas été retrouvée in vivo lors d'une étude chez le rat à des doses allant jusqu'à 450 mg/kg/jour (à des niveaux d'exposition en dessous de l'exposition clinique humaine prévue sur la base de l'AUC).

Aucune étude spécifique du vemurafenib n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet sur la fécondité. Cependant, lors d'études de la toxicité après administration répétées, aucune modification histopathologique n'a été observée sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez le rat et chez le chien à des doses allant jusqu'à 450 mg/kg/jour (à des niveaux d'exposition en dessous de l'exposition clinique humaine prévue sur la base de l'AUC).

Aucune tératogénicité n'a été observée dans les études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin à des doses allant respectivement jusqu'à 250 mg/kg/jour et 450 mg/kg/jour (menant à des niveaux d'exposition en dessous de l'exposition clinique humaine prévue sur la base de l'AUC). Toutefois, dans les études de développement embryofœtal, les niveaux d'exposition étaient en dessous de l'exposition clinique sur la base de la comparaison des AUC. Il est par conséquent difficile de définir dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à l'homme. En conséquence, un effet du vemurafenib sur le fœtus ne peut être exclu. Aucune étude n'a été réalisée sur le développement pré et postnatal.

Aucun signe de génotoxicité n'a été identifié lors de tests in vitro (mutations bactériennes [test d'Ames], aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains) ni lors du test des micronoyaux in vivo sur la moelle osseuse de rat menés avec le vemurafenib.

Aucune étude du potentiel cancérigène du vemurafenib n'a été menée.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/12/751/001 ; CIP 3400922087566 (2012, RCP rév 31.10.2019).
  
Prix :1639,22 euros (56 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne.

Informations laboratoire

ROCHE
4, cours de l'île Seguin. 92650 Boulogne-Billancourt cdx
Tél : 01 47 61 40 00
Fax : 01 47 61 77 00
Info médic et pharma : Tél : 01 47 61 47 61
Pharmacovigilance :
Tél : 01 47 61 47 00
Fax : 01 47 61 77 77
Logistique produits et approvisionnement d'urgence :
Tél : 01 47 61 61 61
Fax : 01 47 61 77 44
E-mail : france.macommande@roche.com

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VIDAL Recos 1
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