| Comprimé : | par comprimé |
Lamivudine
| 100 mg |
Excipients : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400, polysorbate 80, oxydes de fer synthétique jaune et rouge.
| Solution buvable : | par dose (20 ml) |
Lamivudine
| 100 mg |
Excipients : saccharose (20 % m/v), parahydroxybenzoates de méthyle (E218) et de propyle (E216), acide citrique anhydre, propylène glycol (E1520), citrate de sodium, eau purifiée.
Arômes (artificiels) : fraise, banane.
Excipients à effet notoire :
Chaque dose de 20 ml contient :
- 4 g de saccharose ;
- 30 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) ;
- 3,6 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216) ;
- 400 mg de propylène glycol (E1520) ;
- 58,8 mg de sodium.
Zeffix est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :
- Une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. La mise sous traitement par lamivudine doit être envisagée seulement lorsqu'aucun autre antiviral ayant une barrière génétique plus élevée n'est disponible ou approprié (cf Pharmacodynamie).
- Une maladie hépatique décompensée, en association à un deuxième antiviral exempt de résistance croisée à la lamivudine (cf Posologie et Mode d'administration).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Exacerbations de l'hépatite :
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- Exacerbations de l'hépatite au cours du traitement :
Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par une élévation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients, alors que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations des taux sériques d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou de signes révélateurs d'une décompensation hépatique.
Des sous-populations virales du VHB, présentant une diminution de la sensibilité à la lamivudine (mutant YMDD), ont été identifiées lors de traitements prolongés. Chez certains patients, le développement du mutant YMDD peut entraîner une exacerbation de l'hépatite, principalement mise en évidence par une élévation des taux sériques d'ALAT et une ré-émergence de l'ADN du VHB (cf Posologie et Mode d'administration). Chez les patients avec mutant YMDD, un autre médicament exempt de résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé en remplacement ou en association à la lamivudine, selon les recommandations thérapeutiques en vigueur (cf Pharmacodynamie).
- Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez des patients ayant arrêté leur traitement contre l'hépatite B, généralement détectées par des élévations des taux sériques d'ALAT et une ré-émergence de l'ADN du VHB. Dans les études contrôlées de phase III sans traitement actif pendant la phase de suivi, l'incidence des élévations des taux d'ALAT (plus de 3 fois le taux à l'inclusion) après l'arrêt du traitement s'est révélée supérieure dans le bras lamivudine (21 %) par rapport au bras placebo (8 %). Toutefois, une élévation des taux sériques d'ALAT, associée à une augmentation des taux de bilirubine, a été observée chez un faible pourcentage de patients et s'est révélée similaire dans les deux bras de traitement (voir le tableau 3 de la rubrique Pharmacodynamie). Chez les patients traités par lamivudine, la majorité des élévations des taux d'ALAT post-traitement se sont produites entre 8 et 12 semaines après l'arrêt du traitement. La plupart de ces événements se sont résolus spontanément bien que quelques cas d'issue fatale aient été observés. Les patients pour lesquels le traitement par Zeffix est arrêté doivent faire l'objet d'une surveillance clinique régulière, ainsi que d'un suivi des marqueurs sériques de la fonction hépatique (taux d'ALAT et de bilirubine) pendant au moins 4 mois, puis en fonction de l'évolution des signes cliniques.
- Exacerbation de l'hépatite chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée : le risque de réplication virale est plus grand chez les patients transplantés et chez les patients atteints de cirrhose décompensée. En raison de l'altération de la fonction hépatique chez ces patients, une réactivation de l'hépatite à l'arrêt du traitement ou une perte d'efficacité pendant le traitement par la lamivudine peut conduire à une décompensation sévère, voire fatale. Pendant le traitement, ces patients doivent faire l'objet (au moins 1 fois par mois) d'un suivi des paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l'hépatite B, des fonctions rénale et hépatique, et de la réponse antivirale. En cas d'arrêt du traitement (quelle qu'en soit la raison), ces patients doivent faire l'objet d'un même suivi pendant une période d'au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Le suivi des paramètres biologiques sanguins doit inclure au minimum : ALAT, bilirubine, albumine, urée, créatinine ainsi que le statut virologique du patient : antigène - anticorps VHB et concentrations sériques en ADN du VHB, si possible. Les patients ayant des signes d'insuffisance hépatique pendant ou après traitement doivent être surveillés plus fréquemment et autant que nécessaire.
- En cas de réactivation de l'hépatite après arrêt du traitement, les données disponibles ne sont pas encore suffisantes pour permettre d'apprécier l'intérêt d'une reprise du traitement par la lamivudine.
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Dysfonctionnement mitochondrial :
- Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Les principaux effets indésirables rapportés ont été des affections hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles du métabolisme (hyperlipasémie). Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Les troubles neurologiques peuvent être transitoires ou permanents. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur.
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Population pédiatrique :
- La lamivudine a été administrée à des enfants âgés de 2 ans et plus et à des adolescents atteints d'hépatite B chronique non décompensée. Les données actuelles étant limitées, l'administration de lamivudine ne peut toutefois pas être recommandée chez ce groupe de patients (cf Pharmacodynamie).
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Hépatite Delta ou hépatite C :
- L'efficacité de la lamivudine chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite Delta (D) ou de l'hépatite C n'a pas été établie et la prudence est recommandée.
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Traitements immunosuppresseurs :
- De même, les données actuelles sont limitées quant à l'utilisation de la lamivudine chez les patients Ag HBe négatifs (« pré-core » mutants) et chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur concomitant, y compris une chimiothérapie anticancéreuse. La lamivudine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.
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Surveillance :
- Au cours du traitement par Zeffix, les patients doivent être régulièrement suivis. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être évalués tous les 3 mois, et chez les patients Ag HBe positifs, les taux d'Ag HBe doivent être évalués tous les 6 mois.
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Co-infection par le VIH :
- Chez les patients co-infectés par le VIH et recevant déjà ou envisageant de recevoir une association d'antirétroviraux incluant de la lamivudine, la dose de lamivudine prescrite pour l'infection par le VIH (en général 150 mg deux fois par jour en association avec d'autres antirétroviraux) doit être utilisée.
- La dose habituelle de 100 mg de lamivudine utilisée pour le traitement du VHB n'est pas appropriée pour les patients qui contractent le VIH ou qui sont co-infectés par le VHB et le VIH. Si un patient atteint d'une infection par le VIH non diagnostiquée ou non traitée se voit prescrire la dose de lamivudine recommandée pour le traitement du VHB, l'émergence rapide d'une résistance au VIH et une limitation des options thérapeutiques sont susceptibles d'en résulter en raison de la dose infrathérapeutique et de l'utilisation inappropriée de la monothérapie pour le traitement du VIH. Un accompagnement et un dépistage du VIH doit être proposé à tous les patients avant le début du traitement du VHB par la lamivudine et régulièrement au cours du traitement.
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Transmission de l'hépatite B :
- L'information disponible sur la transmission maternofœtale du virus de l'hépatite B chez les femmes enceintes recevant un traitement par la lamivudine est limitée. Il convient donc de suivre les schémas thérapeutiques classiquement recommandés pour immuniser les nourrissons contre le virus de l'hépatite B.
- Les patients doivent être informés qu'il n'a pas été prouvé que le traitement par la lamivudine réduise le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.
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Interactions avec d'autres médicaments :
- Zeffix ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine (cf Interactions).
- L'association de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (cf Interactions).
Excipients :
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Comprimés pelliculés :
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
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Solution buvable :
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Saccharose :
- Les patients ayant un problème héréditaire rare d'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en saccharase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
- Les patients diabétiques doivent être informés que chaque dose de solution buvable (100 mg = 20 ml) contient 4 g de saccharose.
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Parahydroxybenzoate de propyle et parahydroxybenzoate de méthyle :
- La solution buvable contient du parahydroxybenzoate de propyle et du parahydroxybenzoate de méthyle. Ces substances peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
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Sodium :
- Ce médicament contient contient 58,8 mg (2,6 mmol) de sodium par dose de 20 mL, ce qui équivaut à 2,9 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Grossesse :
Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat (cf Sécurité préclinique). Le passage transplacentaire de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.
Chez la femme enceinte, les données du Registre des grossesses sous traitement antirétroviral issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né. Moins de 1 % de ces femmes étaient traitées pour le VHB, alors que la majorité d'entre elles étaient traitées contre le VIH avec des doses plus élevées de lamivudine et en association avec d'autres traitements. Zeffix peut être utilisé pendant la grossesse si le traitement est justifié d'un point de vue clinique.
Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente en cours de traitement par lamivudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt du traitement devra être prise en considération.
Allaitement :
Sur la base des données issues de plus de 200 paires mère-enfant traitées pour leur infection par le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaitant de mères traitées pour leur infection par le VIH sont très faibles (moins de 4 % des concentrations sériques chez la mère) et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. La quantité totale de lamivudine ingérée par un nourrisson allaité est très faible et par conséquent susceptible d'entraîner une imprégnation produisant un effet antiviral suboptimal. L'infection de la mère par le virus de l'hépatite B ne constitue pas une contre-indication à l'allaitement à condition que le nouveau-né bénéficie à la naissance de mesures efficaces de prévention contre l'infection par le VHB ; par ailleurs, aucun lien entre une faible concentration de lamivudine présente dans le lait maternel et la survenue de réactions indésirables chez le nourrisson allaité n'a été mis en évidence. L'allaitement peut donc être envisagé chez les mères traitées par la lamivudine dans le cadre de leur infection par le VHB, tout en tenant compte du bénéfice attendu de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère. Dans le cas d'une transmission du VHB de la mère à l'enfant malgré une prophylaxie adéquate, l'arrêt de l'allaitement devra être envisagé en vue de réduire le risque d'apparition de mutants résistants à la lamivudine chez l'enfant.
fertilité :
Les études sur la reproduction réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles (cf Sécurité préclinique).
Dysfonctionnement mitochondrial :
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Les patients doivent être informés que des cas de malaise et de fatigue ont été rapportés pendant le traitement par lamivudine. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de la lamivudine doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Aucun signe ou symptôme spécifique n'a été identifié à la suite de surdosages aigus de lamivudine, en dehors de ceux mentionnés dans la section des effets indésirables.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est néanmoins nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié.
Dans les études de toxicologie animale, l'administration de fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné de toxicité majeure d'organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique et rénale ont été observés, avec une diminution occasionnelle du poids du foie. Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre de globules rouges et une neutropénie. Cependant, ces troubles biologiques ont rarement été observés au cours des essais cliniques.
La lamivudine ne s'est pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec de nombreux autres analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques environ 60 à 70 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'homme. L'activité mutagène in vitro de la lamivudine n'ayant pas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine ne devrait pas entraîner de risque génotoxique chez les patients sous traitement.
Les études de reproduction réalisées chez l'animal ont montré que le traitement par la lamivudine n'a pas eu d'effet tératogène ni d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. La lamivudine induit une létalité embryonnaire précoce chez la lapine gravide exposée à des concentrations de lamivudine comparables à celles obtenues chez l'être humain. Ceci n'a pas été observé chez le rat femelle, même après une exposition systémique très élevée.
Les résultats des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris avec la lamivudine n'ont pas montré de potentiel carcinogène pertinent pour l'homme.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
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Comprimé :
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Durée de conservation :
- 3 ans.
- A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
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Solution buvable :
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Durée de conservation :
- 2 ans.
- A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
- Après la première ouverture du flacon : 1 mois.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastroentérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. |
| Renouvellement non restreint. |
| AMM | EU/1/99/114/001 ; CIP 3400935196712 (RCP rév 15.02.2024) comprimés pelliculés. |
| EU/1/99/114/003 ; CIP 3400935196941 (RCP rév 15.02.2024) solution buvable. |
Mis sur le marché en
1999.
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| Prix : | 66,48 euros (28 comprimés pelliculés). |
| 35,81 euros (flacon de 240 ml, solution buvable). |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect. |
| Prix de cession (HT) par UCD : |
| UCD 3400892125251 (comprimé pelliculé) : 1,541 euros. |
| UCD 3400892125312 (flacon de solution buvable) : 30,840 euros. |
| Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. |
Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.
Laboratoire 
VIDAL Recos 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
