XTANDI 40 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (jaune, rond, comportant la mention « E 40 » gravée).
Boîte de 112 comprimés pelliculés (4 pochettes de 28 comprimés pelliculés, sous plaquettes).

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d'enzalutamide.

Xtandi est indiqué :

• en monothérapie ou en association avec un traitement par suppression androgénique dans le traitement du cancer de la prostate hormonosensible non métastatique (nmHSPC) en récidive biochimique (BCR) à haut risque chez les hommes adultes non éligibles à une radiothérapie de rattrapage (voir rubrique Pharmacodynamie).
• en association avec un traitement par suppression androgénique dans le traitement du cancer de la prostate hormonosensible métastatique (mHSPC) chez les hommes adultes (voir rubrique Pharmacodynamie).
• dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatique à haut risque chez les hommes adultes (voir rubrique Pharmacodynamie).
• dans le traitement du CPRC métastatique chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée (voir rubrique Pharmacodynamie).
• dans le traitement du CPRC métastatique chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

Risque de convulsions

L'utilisation de l'enzalutamide a été associée à des convulsions (voir rubrique Effets indésirables). La décision de poursuivre le traitement chez les patients qui présentent des convulsions doit être évaluée au cas par cas.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

De rares cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Xtandi (voir rubrique Effets indésirables). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible, pouvant se manifester par la survenue rapide des symptômes suivants : convulsions, céphalées, confusion, cécité et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, l'arrêt du traitement par Xtandi est recommandé.

Seconds cancers primitifs

Des cas de seconds cancers primitifs ont été rapportés chez des patients traités par l'enzalutamide dans les études cliniques. Dans les études cliniques de phase III, les événements les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'enzalutamide, et plus fréquemment qu'avec le placebo, ont été le cancer de la vessie (0,3 %), l'adénocarcinome du côlon (0,2 %), le carcinome à cellules transitionnelles (0,2 %) et le mélanome malin (0,2 %).

Les patients doivent être informés de consulter rapidement leur médecin s'ils remarquent des signes de saignement gastro-intestinal, d'hématurie macroscopique ou si d'autres symptômes tels qu'une dysurie ou une impériosité mictionnelle se développent pendant le traitement par l'enzalutamide.

Utilisation concomitante d'autres médicaments

L'enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant et peut entraîner une diminution de l'efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés (voir les exemples en rubrique Interactions). Une réévaluation des traitements concomitants doit être conduite à l'initiation du traitement par l'enzalutamide. L'utilisation concomitante de l'enzalutamide et de médicaments qui sont des substrats cibles de nombreuses enzymes du métabolisme ou de transporteurs (voir rubrique Interactions) doit généralement être évitée si leurs effets thérapeutiques sur le patient sont importants et si leur posologie ne peut pas être facilement ajustable sur la base du suivi de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques.

L'administration concomitante de warfarine ou d'anticoagulants coumariniques doit être évitée. Si Xtandi est administré en même temps qu'un anticoagulant métabolisé par le CYP2C9 (tel que la warfarine ou l'acénocoumarol), une surveillance additionnelle du rapport normalisé international (INR) doit être conduite (voir rubrique Interactions).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée en cas d'utilisation chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'enzalutamide n'ayant pas été étudié dans cette population de patients.

Insuffisance hépatique sévère

Un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, peut-être lié à une augmentation de la distribution tissulaire. La pertinence clinique de cette observation reste inconnue. Un allongement du temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations est toutefois prévisible ; de même, il pourrait être constaté un allongement du temps nécessaire pour atteindre l'effet pharmacologique maximal ainsi que du temps jusqu'à l'apparition et jusqu'au déclin de l'induction enzymatique (voir rubrique Interactions).

Antécédents récents de maladies cardiovasculaires

Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 6 mois précédents) ou d'angor instable (au cours des 3 mois précédents), une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) sauf en cas de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure ou égale à 45 %, une bradycardie ou une hypertension non contrôlée ont été exclus des études de phase III. Il convient d'en tenir compte lorsque Xtandi est prescrit à des patients présentant ces caractéristiques.

Un traitement par suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT

Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle QT, et chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir rubrique Interactions), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque en prenant en compte le risque potentiel de torsades de pointes avant l'initiation du traitement par Xtandi.

Chimiothérapie concomitante

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'utilisation concomitante de Xtandi et d'une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies. L'administration concomitante d'enzalutamide n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse (voir rubrique Interactions) ; cependant, une hausse de la fréquence de neutropénie induite par le docétaxel ne peut être exclue.

Réactions cutanées sévères

Des effets indésirables cutanés sévères (EICS), y compris le syndrome de Stevens-Johnson, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatal, ont été rapportés avec le traitement par enzalutamide.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées.

En cas d'apparition de signes et de symptômes suggérant cette réaction, l'enzalutamide doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées avec l'enzalutamide, se manifestant par des symptômes incluant, mais pas uniquement, un rash, ou un œdème du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx (voir rubrique Effets indésirables).

Xtandi en monothérapie chez les patients atteints de nmHSPC en BCR à haut risque

Les résultats de l'étude EMBARK suggèrent que Xtandi en monothérapie et en association avec un traitement par suppression androgénique ne sont pas des options de traitement équivalentes chez les patients atteints de nmHSPC en BCR à haut risque (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie). Xtandi en association avec un traitement par suppression androgénique est considéré comme l'option de traitement privilégiée, sauf dans les cas où l'ajout d'un traitement par suppression androgénique pourrait entraîner une toxicité ou un risque inacceptable.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Xtandi chez la femme enceinte, et ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer. Il se peut que ce médicament soit nocif pour l'enfant à naître ou entraîne un avortement spontané s'il est pris pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications, Sécurité préclinique et Elimination/Manipulation).

Contraception chez les hommes et les femmes

La présence de l'enzalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement par enzalutamide en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. En cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer, l'utilisation d'un préservatif associé à une autre méthode de contraception efficace est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Grossesse

L'enzalutamide ne doit pas être utilisé chez la femme. L'enzalutamide est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (voir rubriques Contre-indications, Sécurité préclinique et Elimination/Manipulation).

Allaitement

L'enzalutamide ne doit pas être utilisé chez la femme. On ne sait pas si l'enzalutamide est retrouvé dans le lait maternel. L'enzalutamide et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rate (voir rubrique Sécurité préclinique).

Fertilité

Les études menées chez l'animal ont montré que l'enzalutamide affectait le système reproducteur des rats et des chiens mâles (voir rubrique Sécurité préclinique).

Xtandi peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des événements psychiatriques et neurologiques (notamment des convulsions) ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés du risque potentiel de développer un événement psychiatrique ou neurologique pendant la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de l'enzalutamide sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'existe pas d'antidote à l'enzalutamide. En cas de surdosage, l'administration d'enzalutamide doit être arrêtée et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.

Le traitement par enzalutamide de souris gravides a entraîné une augmentation de l'incidence de morts embryo-fœtales et des modifications externes et osseuses. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée avec l'enzalutamide, cependant, lors des études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4, 13 et 39 semaines), des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie et d'hypertrophie/hyperplasie du système reproducteur ont été observés, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide. Lors des études menées chez la souris (4 semaines), chez le rat (4 et 26 semaines) et chez le chien (4, 13 et 39 semaines), les modifications des organes reproducteurs associées à la prise d'enzalutamide ont été des diminutions de la masse des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes. Une hypertrophie et/ou une hyperplasie des cellules de Leydig ont été observées chez la souris (4 semaines) et chez le chien (39 semaines). D'autres modifications ont également été observées au niveau des tissus reproducteurs, notamment une hypertrophie/hyperplasie de la glande pituitaire, une atrophie des vésicules séminales chez les rats, une hypospermie ainsi qu'une dégénérescence des tubes séminifères chez les chiens. Des différences liées au sexe ont été observées au niveau des glandes mammaires chez le rat (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Pour chaque espèce, les modifications des organes reproducteurs concordaient avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide et ont été réversibles ou partiellement résolues après une période de récupération de huit semaines. Aucune autre modification clinique ou histopathologique d'autres systèmes d'organes, y compris du foie, n'a été rapportée dans ces deux espèces.

Les études sur des rates gravides ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés aux fœtus. Après administration orale d'enzalutamide radiomarqué au ¹⁴C chez des rates à 14 jours de gestation à la dose de 30 mg/kg (~1,9 fois la dose maximale indiquée chez l'humain), la radioactivité maximale dans le fœtus était atteinte 4 heures après l'administration et était inférieure à celle présente dans le plasma maternel avec un ratio tissu/plasma de 0,27. La radioactivité dans le fœtus diminuait à 0,08 fois la concentration maximale 72 heures après l'administration.

Les études sur des rates allaitantes ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait. Après administration orale d'enzalutamide radiomarqué au ¹⁴C à des rates allaitantes à la dose de 30 mg/kg (~1,9 fois la dose maximale indiquée chez l'humain), la radioactivité maximale dans le lait était atteinte 4 heures après l'administration et était 3,54 fois supérieure à celle présente dans le plasma maternel. Les résultats de l'étude ont également montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés dans les tissus du raton via le lait et sont ensuite éliminés.

L'enzalutamide ne s'est pas montré génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo. Dans une étude de 6 mois menée chez des souris transgéniques rasH2, l'enzalutamide n'était pas cancérigène (absence d'observations néoplasiques) à des doses atteignant 20 mg/kg par jour (ASC_24 h ~317 μg.h/mL), qui se sont traduites par des niveaux d'exposition plasmatique similaires à l'exposition clinique (ASC_24 h ~322 μg.h/mL) chez les patients atteints de CPRCm traités par une dose de 160 mg en une prise orale quotidienne.

Le traitement quotidien de rats pendant deux ans par l'enzalutamide a entraîné une incidence accrue d'observations néoplasiques. Ces observations ont été de type thymome bénin, de fibroadénome mammaire, de tumeurs bénignes des cellules de Leydig et de papillome urothélial ainsi que de carcinome de la vessie chez les mâles ; de tumeurs bénignes de l'ovaire à cellules de la granulosa chez les femelles et d'adénome hypophysaire de la pars distalis chez les deux sexes. La pertinence du thymome, de l'adénome hypophysaire et du fibroadénome mammaire ainsi que du papillome urothélial et du carcinome de la vessie pour l'être humain ne peut être exclue.

L'enzalutamide n'était pas phototoxique lors des études in vitro.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Xtandi ne doit pas être manipulé par des personnes autres que le patient ou ses aidants. Compte tenu de son mécanisme d'action et de la toxicité embryofœtale observée chez la souris, Xtandi peut être nocif pour le fœtus en développement. Les femmes qui sont enceintes ou en âge de procréer ne doivent pas manipuler les comprimés de Xtandi cassés ou endommagés sans protection, par exemple des gants. Voir rubrique Sécurité préclinique. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.