XTANDI 40 mg caps molle

Mise à jour : Mercredi 30 septembre 2020
ENZALUTAMIDE 40 mg caps molle (XTANDI)
Arrêt de commercialisation
(04/06/2019)
Soyez prudent N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A Supprimé

MONOGRAPHIE

Documents de référence 11

  • Fiche de Bon Usage de Médicament
  • Guide Affection de Longue Durée
  • Synthèse d'avis HAS (3)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (6)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Hormonothérapie - Antihormones et apparentés : Antiandrogènes (Enzalutamide)
Urologie - Néphrologie - Cancer de la prostate : Antiandrogènes (Enzalutamide)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : THERAPEUTIQUE ENDOCRINE - ANTIHORMONES ET APPARENTES : ANTIANDROGENES (ENZALUTAMIDE)
Substance
enzalutamide
Excipients :
macrogolglycérides caprylocapriques, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluène

excipient de la capsule :  gélatine, sorbitol et sorbitans solution, glycérol, eau purifiée

colorant (capsule) :  titane dioxyde

encre d'impression :  encre noire, fer noir oxyde, polyvinyle acétophtalate

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  sorbitol

Présentation
XTANDI 40 mg Caps molle 4Poche/28 (112)

Cip : 3400927432484

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Supprimé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Capsule molle à 40 mg (oblongue (environ 20 mm × 9 mm), avec la mention « ENZ » imprimée à l'encre noire sur une face ; blanche à blanc cassé) : Boîte de 112, soit 4 plaquettes thermoformées de 28 sous pochette individuelle.

COMPOSITION

 p capsule
Enzalutamide (DCI)  
40 mg
Excipients : macrogol 8 glycérides caprylocapriques, butylhydroxyanisole (E320), butylhydroxytoluène (E321). Enveloppe de la capsule : gélatine, solution de sorbitol sorbitan, glycérol, dioxyde de titane (E171), eau purifiée. Encre de marquage : oxyde de fer noir (E172), acétophtalate de polyvinyle.

Excipient à effet notoire : chaque capsule molle contient 57,8 mg de sorbitol.

DC

INDICATIONS

Xtandi est indiqué dans :
  • le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatique à haut risque chez les hommes adultes (cf Pharmacodynamie).
  • le traitement du CPRC métastatique chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée (cf Pharmacodynamie).
  • le traitement du CPRC métastatique chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Risque de convulsions :
L'utilisation de l'enzalutamide a été associée à des convulsions (cf Effets indésirables). La décision de poursuivre le traitement chez les patients qui présentent des convulsions doit être évaluée au cas par cas.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible :
De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Xtandi (cf Effets indésirables). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible, pouvant se manifester par la survenue rapide des symptômes suivants : convulsions, céphalées, confusion, cécité et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, l'arrêt du traitement par Xtandi est recommandé.
Utilisation concomitante d'autres médicaments :
L'enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant et peut entraîner une diminution de l'efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés (voir les exemples en rubrique Interactions). Une réévaluation des traitements concomitants doit être conduite à l'initiation du traitement par l'enzalutamide. L'utilisation concomitante de l'enzalutamide et de médicaments qui sont des substrats cibles de nombreuses enzymes du métabolisme ou de transporteurs (cf Interactions) doit généralement être évitée si leurs effets thérapeutiques sur le patient sont importants et si leur posologie ne peut pas être facilement ajustable sur la base du suivi de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques.
L'administration concomitante de warfarine ou d'anticoagulants coumariniques doit être évitée. Si Xtandi est administré en même temps qu'un anticoagulant métabolisé par le CYP2C9 (tel que la warfarine ou l'acénocoumarol), une surveillance additionnelle du rapport normalisé international (INR) doit être conduite (cf Interactions).
Insuffisance rénale :
La prudence est recommandée en cas d'utilisation chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'enzalutamide n'ayant pas été étudié dans cette population de patients.
Insuffisance hépatique sévère :
Un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, peut-être lié à une augmentation de la distribution tissulaire. La pertinence clinique de cette observation reste inconnue. Un allongement du temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations est toutefois prévisible ; de même, il pourrait être constaté un allongement du temps nécessaire pour atteindre l'effet pharmacologique maximal ainsi que du temps jusqu'à l'apparition et jusqu'au déclin de l'induction enzymatique (cf Interactions).
Antécédents récents de maladies cardiovasculaires :
Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 6 mois précédents) ou d'angor instable (au cours des 3 mois précédents), une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) sauf en cas de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure ou égale à 45 %, une bradycardie ou une hypertension non contrôlée ont été exclus des études de phase III. Il convient d'en tenir compte lorsque Xtandi est prescrit à des patients présentant ces caractéristiques.
Un traitement par suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT :
Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle QT, et chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (cf Interactions), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque en prenant en compte le risque potentiel de torsades de pointes avant l'initiation du traitement par Xtandi.
Chimiothérapie concomitante :
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'utilisation concomitante de Xtandi et d'une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies. L'administration concomitante d'enzalutamide n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse (cf Interactions) ; cependant, une hausse de la fréquence de neutropénie induite par le docétaxel ne peut être exclue.
Excipients :
Xtandi contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Réactions d'hypersensibilité :
Des réactions d'hypersensibilité ont été observées avec l'enzalutamide, se manifestant par des symptômes incluant, mais pas uniquement, un rash, ou un œdème du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx (cf Effets indésirables).
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer :

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Xtandi chez la femme enceinte, et ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer. Il se peut que ce médicament soit nocif pour l'enfant à naître ou entraîne un avortement spontané s'il est pris pendant la grossesse (cf Contre-indications, Sécurité préclinique, Modalités de manipulation et d'élimination).


Contraception chez les hommes et les femmes :

La présence de l'enzalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les 3 mois suivant la fin du traitement par enzalutamide en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. En cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer, l'utilisation d'un préservatif associé à une autre méthode de contraception efficace est nécessaire pendant le traitement et durant les 3 mois suivant la fin du traitement. Des études menées chez l'animal ont fait état d'une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).


Grossesse :

L'enzalutamide ne doit pas être utilisé chez la femme. L'enzalutamide est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (cf Contre-indications, Sécurité préclinique, Modalités de manipulation et d'élimination).


Allaitement :

L'enzalutamide ne doit pas être utilisé chez la femme. On ne sait pas si l'enzalutamide est retrouvé dans le lait maternel humain. L'enzalutamide et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait de rate (cf Sécurité préclinique).

Fertilité :

Les études menées chez l'animal ont montré que l'enzalutamide affectait le système reproducteur des rats et des chiens mâles (cf Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Xtandi a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des événements psychiatriques et neurologiques (notamment des convulsions) ont été rapportés (cf Effets indésirables). Les patients doivent être informés du risque potentiel de développer un événement psychiatrique ou neurologique pendant la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de l'enzalutamide sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote à l'enzalutamide. En cas de surdosage, l'administration d'enzalutamide doit être arrêtée et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le traitement par enzalutamide de souris gravides a entraîné une augmentation de l'incidence de morts embryo-fœtales et des modifications externes et osseuses. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée avec l'enzalutamide. Cependant, lors des études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4, 13 et 39 semaines), des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie et d'hypertrophie/hyperplasie du système reproducteur ont été observés, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide. Lors des études menées chez la souris (4 semaines), chez le rat (4 et 26 semaines) et chez le chien (4, 13 et 39 semaines), les modifications des organes reproducteurs associées à la prise d'enzalutamide ont été des diminutions de la masse des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes. Une hypertrophie et/ou une hyperplasie des cellules de Leydig ont été observées chez la souris (4 semaines) et chez le chien (39 semaines). D'autres modifications ont également été observées au niveau des tissus reproducteurs, notamment une hypertrophie/hyperplasie de la glande pituitaire, une atrophie des vésicules séminales chez les rats, une hypospermie ainsi qu'une dégénérescence des tubes séminifères chez les chiens. Des différences liées au sexe ont été observées au niveau des glandes mammaires chez le rat (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Pour chaque espèce, les modifications des organes reproducteurs concordaient avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide et ont été réversibles ou partiellement résolues après une période de récupération de huit semaines. Aucune autre modification clinique ou histopathologique d'autres systèmes d'organes, y compris du foie, n'a été rapportée dans ces deux espèces.

Les études sur des rates gravides ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés aux fœtus. Après administration orale d'enzalutamide radiomarqué au 14C chez des rates à 14 jours de gestation à la dose de 30 mg/kg (~1,9 fois la dose maximale indiquée chez l'humain), la radioactivité maximale dans le fœtus était atteinte 4 heures après l'administration et était inférieure à celle présente dans le plasma maternel avec un ratio tissu/plasma de 0,27. La radioactivité dans le fœtus diminuait à 0,08 fois la concentration maximale 72 heures après l'administration.

Les études sur des rates allaitantes ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait. Après administration orale d'enzalutamide radiomarqué au 14C à des rates allaitantes à la dose de 30 mg/kg (~1,9 fois la dose maximale indiquée chez l'humain), la radioactivité maximale dans le lait était atteinte 4 heures après l'administration et était 3,54 fois supérieure à celle présente dans le plasma maternel. Les résultats de l'étude ont également montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés dans les tissus du raton via le lait et sont ensuite éliminés.

L'enzalutamide ne s'est pas montré génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo. Dans une étude de 6 mois menée chez des souris transgéniques rasH2, l'enzalutamide n'était pas cancérigène (absence d'observations néoplasiques) à des doses atteignant 20 mg/kg par jour (ASC24 h ~317 µg.h/mL), qui se sont traduites par des niveaux d'exposition plasmatique similaires à l'exposition clinique (ASC24 h 322 µg.h/mL) chez les patients atteints de CPRCm traités par une dose de 160 mg en une prise orale quotidienne. Le traitement quotidien de rats pendant deux ans par l'enzalutamide à la dose de 10-100 mg/kg/jour a entraîné une incidence accrue de plusieurs tumeurs principalement bénignes. Les plus importantes d'entre elles ont été des tumeurs bénignes des cellules de Leydig, un papillome urothélial et un carcinome de la vessie. Les tumeurs bénignes des cellules de Leydig sont prévisibles d'après les propriétés pharmacologiques de cet anti-androgène et ne sont pas considérées comme pertinentes pour l'être humain. Des papillomes urothéliaux et carcinomes de la vessie sont attendus chez les rats en raison de la structure horizontale de la vessie du rat, pouvant présenter une urine concentrée et une irritation prolongée provoquées par les calculs. Dans l'étude, des calculs et des cristaux ont été observés dans la vessie des rats. Toutefois, aucun rationnel mécanistique évident expliquant spécifiquement cette malignité ne peut être établi, et compte tenu du fait que les niveaux d'exposition à l'enzalutamide et à ses métabolites, d'après l'ASC obtenue au cours de l'étude, étaient inférieurs ou similaires à ceux des patients atteints d'un cancer de la prostate à la dose recommandée de 160 mg/jour, on ne peut exclure la possibilité que l'enzalutamide ait des effets cancérogènes sur la vessie humaine. Les autres tumeurs, qui sont aussi potentiellement liées à la pharmacologie primaire de l'enzalutamide, sont le fibroadénome mammaire et le thymome bénin chez les mâles, les tumeurs bénignes de l'ovaire à cellules de la granulosa chez les femelles et l'adénome hypophysaire de la pars distalis chez les deux sexes. Les niveaux d'exposition atteints dans cette étude chez les rats mâles à la semaine 26 à la dose de 100 mg/kg/jour pour l'enzalutamide plus ses métabolites actifs M1 et M2 (ASC24 : enzalutamide ~457 µg.h/mL, M1 ~321 µg.h/mL, M2 ~35 µg.h/mL) étaient inférieurs ou égaux à ceux observés chez les patients atteints d'un cancer de la prostate traités à la dose recommandée (160 mg/jour) d'enzalutamide (ASC24 : enzalutamide ~322 µg.h/mL, M1 ~193 µg.h/mL, M2 ~278 µg.h/mL). L'enzalutamide n'était pas phototoxique lors des études in vitro.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Xtandi ne doit pas être manipulé par des personnes autres que le patient et ses aidants et, en particulier, par les femmes qui sont enceintes ou en âge de procréer. Les capsules molles ne doivent pas être dissoutes ou ouvertes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Prescription initiale hospitalière annuelle, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/13/846/001 ; CIP 3400927432484 (RCP rév 23.10.2018).
  
Prix :2973,82 euros (112 capsules molles).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Pays-Bas.

Représentant local :

Informations laboratoire

ASTELLAS PHARMA
26, quai Charles-Pasqua. CS 90067
92309 Levallois-Perret cdx
Info médic :0 800 00 86 19 : Service & appel gratuits
Tél Standard et Pharmacovigilance : 01 55 91 75 00
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