XOFIGO 1100 kbq/ml sol inj

Mise à jour : Mardi 19 mai 2020
RADIUM-[223] DICHLORURE 1 100 kBq/ml sol inj (XOFIGO)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A Non disponible en ville N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 6

  • Guide Affection de Longue Durée
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (5)

SYNTHESE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie - Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques (Produits radiopharmaceutiques)
Classification ATC : DIVERS : PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE THERAPEUTIQUE - AUTRES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE THERAPEUTIQUE : DIVERS PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE THERAPEUTIQUE (RADIUM (223Ra) DICHLORHYDRATE)
Excipients :
eau ppi, sodium citrate, sodium chlorure, acide chlorhydrique dilué
Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil :  sodium

Présentation
XOFIGO 1100 kbq/ml S inj Fl/6ml

Cip : 3400958576270

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution isotonique injectable (limpide et incolore)  :  Flacon de 6 mL, boîte unitaire.
Le flacon est conservé dans un pot en plomb.

COMPOSITION

 p flacon
Dichlorure de radium 223* 
6,6 MBq**
Excipients : eau pour préparations injectables, citrate de sodium, chlorure de sodium, acide chlorhydrique dilué.

Excipient à effet notoire : sodium (0,194 mmol/mL, soit 4,5 mg/mL).

Chaque mL de la solution contient 1100 kBq de dichlorure de radium (Ra-223) correspondant à 0,58 ng de radium-223 à la date de référence. Le radium est présent dans la solution sous forme d'ions libres.

Le radium-223 est un émetteur alpha d'une période de 11,4 jours. L'activité spécifique du radium-223 est de 1,9 MBq/ng.

La désintégration en six étapes du radium-223 en plomb-207 fait intervenir des produits de filiation de courte durée de vie et s'accompagne d'un certain nombre d'émissions alpha, bêta et gamma avec différents niveaux d'énergie et différentes probabilités d'émission. La proportion d'énergie émise par le radium-223 et ses descendants sous forme de particules alpha est de 95,3 % (gamme d'énergie de 5,0-7,5 MeV). La fraction émise sous forme de particules bêta est de 3,6 % (énergie moyenne de 0,445 MeV et 0,492 MeV), et la fraction émise sous forme de rayonnement gamma est de 1,1 % (gamme d'énergie de 0,01-1,27 MeV).

Le pH est compris entre 6,0 et 8,0.


Figure 1 : Chaîne de désintégration du radium-223 avec périodes physiques et mode de désintégration
Schéma
*  Ou dichlorure de radium (Ra-223).
**  A la date de référence.


DC

INDICATIONS

Xofigo, en monothérapie ou en association avec un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (LH-RH pour Luteinising Hormone-Releasing Hormone), est indiqué chez les patients adultes dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPmRC), avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues, en progression après au moins deux lignes antérieures de traitement systémique du CPmRC (autres que les analogues de la LH-RH) ou inéligibles à tous les traitements systémiques du CPmRC disponibles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Association avec l'abiratérone et la prednisone/prednisolone ou avec des traitements anticancéreux systémiques autres que les analogues de la LH-RH :
L'analyse intermédiaire d'une étude clinique réalisée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, asymptomatiques ou peu symptomatiques, n'ayant jamais reçu de chimiothérapie et en progression avec métastases osseuses, a montré une augmentation du risque de fractures et une tendance à l'augmentation de la mortalité chez les patients recevant Xofigo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone par rapport aux patients recevant le placebo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone (cf Pharmacodynamie).
Par conséquent, l'association de Xofigo avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone est contre-indiquée (cf Contre-indications).
La sécurité et l'efficacité de Xofigo en association avec les traitements anticancéreux autres que les analogues de la LH-RH n'ont pas été établies. Un risque accru de mortalité et de fractures est possible. L'association du radium-223 avec des traitements anticancéreux systémiques autres que les analogues de la LH-RH n'est donc pas recommandée.
Les informations concernant les délais de sécurité à respecter entre les administrations de Xofigo et d'acétate d'abiratérone en association avec prednisone/prednisolone sont limitées. Compte tenu des demi-vies d'élimination de Xofigo et d'abiratérone, il est recommandé de ne pas initier de traitement par Xofigo moins de 5 jours après la dernière administration d'acétate d'abiratérone en association avec prednisone/prednisolone. Inversement, un délai d'au moins 30 jours doit être respecté entre la dernière administration de Xofigo et un traitement par acétate d'abiratérone associé à prednisone/prednisolone ou tout autre traitement anticancéreux systémique.
Traitement des patients présentant des métastases osseuses asymptomatiques ou peu symptomatiques :
Un risque accru de décès et de fractures a été observé lors d'une étude clinique dans laquelle Xofigo a été ajouté à l'acétate d'abiratérone et à la prednisone/prednisolone chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, asymptomatique ou peu symptomatique.
Le bénéfice thérapeutique de Xofigo chez les adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, avec seulement des métastases osseuses asymptomatiques, n'a pas été établi. L'utilisation de Xofigo n'est donc pas recommandée dans le traitement de ces patients. Chez les adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses peu symptomatiques, le bénéfice thérapeutique doit être soigneusement évalué afin de compenser les risques, en considérant qu'une forte activité ostéoblastique est probablement nécessaire pour obtenir un bénéfice thérapeutique (cf Pharmacodynamie).
Patients ayant un faible nombre de métastases osseuses ostéoblastiques :
Lors des études cliniques, les patients ayant moins de 6 métastases osseuses ont présenté un risque accru de fractures et n'ont pas montré de bénéfice statistiquement significatif en termes de survie. Une analyse en sous-groupe prédéfinie a également montré que la survie globale n'était pas significativement améliorée chez les patients ayant une concentration sérique de phosphatases alcalines (PAL) totales < 220 U/L. Par conséquent, chez les patients présentant un faible nombre de métastases osseuses ostéoblastiques, le traitement par radium-223 n'est pas recommandé (cf Pharmacodynamie).
Myélosuppression :
Des cas de myélosuppression, en particulier des cas de thrombopénie, neutropénie, leucopénie et pancytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par Xofigo (cf Effets indésirables).
Par conséquent, un bilan hématologique des patients doit être réalisé initialement et avant chaque dose de Xofigo. Avant la première administration, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,5 × 109/L, la numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L et le taux d'hémoglobine ≥ 10,0 g/dL. Avant les administrations suivantes, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,0 × 109/L et la numération plaquettaire ≥ 50 × 109/L. Si ces valeurs ne reviennent pas à un niveau acceptable dans les 6 semaines suivant la dernière administration de Xofigo en dépit de soins standards, le traitement par Xofigo ne devra être poursuivi qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Les patients présentant une déplétion de leur réserve médullaire, par exemple consécutive à une chimiothérapie cytotoxique et/ou une radiothérapie externe (RTE), ou les patients présentant un cancer de la prostate avec infiltration osseuse diffuse (extension de la maladie de grade 4 ; diffusion massive avec aspect de « superscan »), devront être traités avec précautions. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables hématologiques tels que des neutropénies et des thrombopénies a été observée chez ces patients lors de l'étude de phase III (cf Effets indésirables).
L'efficacité et la sécurité d'une chimiothérapie cytotoxique administrée après un traitement par Xofigo n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et indiquent que les patients recevant une chimiothérapie après Xofigo avaient un profil hématologique similaire à celui des patients recevant une chimiothérapie après le placebo (cf aussi rubrique Pharmacodynamie).
Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique :
La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez les patients atteints d'une maladie de Crohn ou d'une rectocolite hémorragique n'ont pas été étudiées. En raison de l'élimination de Xofigo par voie fécale, les rayonnements pourraient aggraver une maladie inflammatoire de l'intestin en phase aiguë. Xofigo doit être administré uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin en phase aiguë.
Compression médullaire :
Chez les patients présentant un risque immédiat de compression médullaire ou une compression confirmée non traitée, un traitement adapté, conformément aux recommandations cliniques, doit être mené à terme avant de débuter ou de reprendre le traitement par Xofigo.
Fractures osseuses :
Xofigo augmente le risque de fractures osseuses. Lors d'une étude clinique, l'ajout de Xofigo à l'acétate d'abiratérone et à la prednisone/prednisolone a approximativement triplé l'incidence des fractures dans le groupe Xofigo (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Un risque accru de fractures a été observé tout particulièrement chez les patients ayant des antécédents d'ostéoporose et chez ceux ayant moins de 6 métastases osseuses. Xofigo s'accumule probablement dans les foyers à fort remodelage osseux tels que les foyers de maladie osseuse dégénérative (ostéoporose) ou de (micro-)fractures récentes, augmentant ainsi le risque de fractures. D'autres facteurs, notamment l'utilisation concomitante de stéroïdes, pourraient augmenter davantage le risque de fractures.
Avant d'initier le traitement par le radium-223, l'état osseux des patients doit être soigneusement évalué (par ex. par scintigraphie, mesure de la densité minérale osseuse), de même que leur risque initial de fractures (par ex. ostéoporose, moins de 6 métastases osseuses, médicaments augmentant le risque de fractures, faible indice de masse corporelle), puis ces paramètres doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 mois. Des mesures préventives telles que l'utilisation de bisphosphonates ou de dénosumab doivent être envisagées avant l'initiation ou la reprise du traitement par Xofigo (cf Effets indésirables). Chez les patients présentant un risque initial de fractures élevé, le bénéfice thérapeutique doit être soigneusement évalué afin de compenser les risques. Chez les patients présentant des fractures osseuses, les fractures doivent faire l'objet d'une stabilisation orthopédique avant de débuter ou de reprendre le traitement par Xofigo.
Ostéonécrose de la mâchoire :
Une augmentation du risque de développement d'une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ne peut pas être exclue chez les patients traités par des bisphosphonates et Xofigo. Lors de l'étude de phase III, des cas d'ONM ont été rapportés chez 0,67 % des patients (4/600) du groupe Xofigo et chez 0,33 % des patients (1/301) du groupe placebo. Cependant, tous les patients ayant une ONM avaient également été exposés préalablement ou de façon concomitante à un traitement par bisphosphonates (par exemple acide zolédronique) et à une chimiothérapie préalable (par exemple docétaxel).
Tumeurs malignes secondaires :
L'administration de Xofigo contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer et d'anomalies héréditaires. En particulier, le risque d'ostéosarcome, de syndrome myélodysplasique et de leucémies pourrait être accru. Aucun cas de cancer induit par Xofigo n'a été rapporté dans les essais cliniques sur une durée de suivi allant jusqu'à trois ans.
Toxicité gastro-intestinale :
Xofigo augmente l'incidence des diarrhées, nausées et vomissements (cf Effets indésirables) pouvant entraîner une déshydratation. L'apport hydrique par voie orale et l'état d'hydratation des patients doivent être surveillés attentivement. Il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin en cas de diarrhées, nausées, vomissements sévères ou persistants.
Les patients présentant des signes ou symptômes de déshydratation ou d'hypovolémie doivent être traités rapidement.
Excipient à effet notoire :
En fonction du volume administré, ce médicament peut contenir jusqu'à 2,35 mmol (54 mg) de sodium par dose, ce qui équivaut à 2,7 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Contraception chez l'homme :

Aucune étude chez l'animal des effets de Xofigo sur la reproduction n'a été réalisée.

En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo.


Grossesse et allaitement :

Xofigo n'est pas indiqué chez la femme. Xofigo ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou en cours d'allaitement.


Fertilité :

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Xofigo sur la fertilité chez l'être humain.

D'après les études menées chez l'animal, il existe un risque potentiel d'effets indésirables sur la fertilité dus aux rayonnements issus de Xofigo (cf Sécurité préclinique). Les patients doivent se faire conseiller sur les possibilités de conservation du sperme avant le traitement.


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Xofigo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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DC

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage accidentel de Xofigo n'a été rapporté au cours des études cliniques.

Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage accidentel, des mesures générales de prise en charge seront mises en place, incluant la surveillance de la toxicité potentielle hématologique et gastro-intestinale.

Des doses uniques de Xofigo correspondant à une activité allant jusqu'à 276 kBq par kg de masse corporelle ont été administrées et évaluées dans un essai clinique de phase I et aucune toxicité dose-limitante n'a été observée.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Toxicité systémique :
Les principales observations des études de toxicologie à dose unique et en administrations répétées chez le rat ont été une réduction du gain de masse corporelle, des modifications hématologiques, une réduction du taux sérique des phosphatases alcalines et des modifications en microscopie de la moelle osseuse (déplétion des cellules hématopoïétiques, fibrose), de la rate (hématopoïèse extra-médullaire secondaire) et de l'os (déplétion des ostéocytes, ostéoblastes, ostéoclastes, lésions fibro-osseuses, rupture/désorganisation du cartilage de croissance ou physe). Ces observations ont été reliées à une altération de l'hématopoïèse induite par les rayonnements et à une réduction de l'ostéogenèse ; elles ont été décrites dès l'administration de l'activité la plus faible qui était de 22 kBq par kg de masse corporelle (soit 0,4 fois l'activité clinique recommandée).
Chez le chien, des altérations hématologiques ont été observées dès l'activité la plus faible de 55 kBq/kg, qui correspond à l'activité recommandée en clinique. Une myélotoxicité dose-limitante a été observée chez le chien après administration d'une dose unique de 497 kBq de dichlorure de radium 223 par kg de masse corporelle (9 fois l'activité recommandée en clinique).
Après administrations répétées de l'activité recommandée en clinique, soit 55 kBq par kg de masse corporelle toutes les 4 semaines pendant 6 mois, deux chiens ont présenté des fractures du bassin non déplacées. Étant donné la présence d'une ostéolyse de degré variable au niveau de l'os trabéculaire à d'autres endroits du squelette des animaux traités, on ne peut exclure la survenue d'une fracture spontanée dans le contexte d'une ostéolyse. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
Un décollement de la rétine a été observé chez le chien après injection unique d'activités de 166 et 497 kBq par kg de masse corporelle (3 et 9 fois la dose recommandée en clinique), mais pas après administrations répétées de l'activité recommandée en clinique de 55 kBq par kg de masse corporelle toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le mécanisme exact d'induction du décollement de la rétine n'est pas connu, mais des données de la littérature suggèrent que le radium est spécifiquement absorbé par le tapetum lucidum de l'œil canin. L'être humain étant dépourvu de tapetum lucidum, la pertinence clinique de ces observations est incertaine. Aucun cas de décollement de la rétine n'a été rapporté dans les essais cliniques.
Aucune modification histologique n'a été observée au niveau des organes impliqués dans l'excrétion du dichlorure de radium 223.
L'apparition d'ostéosarcomes, effet connu des radionucléides à tropisme osseux, a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez le rat 7 à 12 mois après le début du traitement. Les ostéosarcomes n'ont pas été observés dans les études chez le chien. Aucun cas d'ostéosarcome n'a été rapporté dans les études cliniques effectuées avec Xofigo. Le risque d'apparition d'un ostéosarcome chez les patients exposés au radium-223 n'est pas connu à ce jour. Les études de toxicologie à long terme (12 à 15 mois) effectuées chez le rat ont également rapporté la présence d'altérations néoplasiques, autres que l'ostéosarcome (cf Effets indésirables).
Toxicité sur l'embryon/les fonctions de la reproduction :
Aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur les fonctions de la reproduction et le développement. De façon générale, les radionucléides induisent des effets sur la reproduction et le développement.
Un nombre minime de spermatocytes anormaux a été observé dans quelques tubes séminifères des testicules de rats après une administration unique de ≥ 2270 kBq/kg de masse corporelle de dichlorure de radium 223 (≥ 41 fois l'activité recommandée en clinique). Les testicules semblaient fonctionner normalement par ailleurs et les épididymes ont présenté un nombre normal de spermatocytes. Des polypes utérins (stroma endométrial) ont été observés chez des rates après administrations unique ou répétées de ≥ 359 kBq/kg de masse corporelle de dichlorure de radium 223 (≥ 6,5 fois l'activité recommandée en clinique).
Le radium-223 étant distribué essentiellement dans l'os, le risque potentiel d'effets indésirables affectant les gonades masculines des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration est très faible, mais ne peut être exclu (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Génotoxicité/cancérogénicité :
Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel mutagène et cancérogène de Xofigo. De façon générale, les radionucléides sont considérés comme génotoxiques et cancérogènes.
Pharmacologie de sécurité :
Aucun effet significatif n'a été observé au niveau des organes vitaux, c.-à-d. du système cardiovasculaire (chien), de l'appareil respiratoire ou du système nerveux central (rat), après administration de doses uniques d'activité allant de 497 à 1100 kBq par kg de masse corporelle (9 [chien] à 20 [rat] fois l'activité recommandée en clinique).
DP

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
28 jours.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Xofigo doit être conservé conformément aux réglementations nationales relatives aux substances radioactives.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Mises en garde générales :
Les produits radiopharmaceutiques doivent être réceptionnés, utilisés et administrés uniquement par des personnes autorisées dans des services cliniques agréés. Leur réception, stockage, utilisation, transfert et élimination sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités officielles compétentes.
Xofigo doit être manipulé de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.
Radioprotection :
Le rayonnement gamma associé à la désintégration du radium-223 et de ses produits de filiation permet de mesurer la radioactivité de Xofigo et de détecter les contaminations à l'aide des instruments standards.
L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les selles, les vomissements, etc. Par conséquent, des mesures de radioprotection doivent être prises conformément aux réglementations nationales. Les équipements, tels que le linge de lit, qui entrent en contact avec de tels fluides corporels doivent être manipulés avec précaution. Bien que le radium-223 soit principalement un émetteur alpha, des rayonnements gamma et bêta sont associés à la désintégration du radium-223 et des isotopes radioactifs constitués par ses produits de filiation. L'exposition aux rayonnements externes associée à la manipulation des doses destinées au patient est considérablement plus faible qu'avec les autres produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique dans la mesure où la radioactivité administrée sera habituellement inférieure à 8 MBq. Cependant dans le respect du principe ALARA (pour « As Low As Reasonably Achievable », c.-à-d. aussi bas que raisonnablement possible) afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements, il est recommandé de passer le moins de temps possible dans les zones d'irradiation, de se tenir à la plus grande distance possible des sources de rayonnement et d'utiliser une protection adéquate.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur. Tout matériel utilisé dans le cadre de la préparation ou de l'administration de Xofigo doit être traité comme un déchet radioactif.

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PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/13/873/001 ; CIP 3400958576270 (2013, RCP rév 24.04.2020).
Collect.

Titulaire de l'AMM : Bayer AG, 51368 Leverkusen, Allemagne.

Informations laboratoire

BAYER HEALTHCARE SAS
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
Site web : http://www.bayer.fr
Voir la fiche laboratoire
VIDAL Recos 1
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