XGEVA 120 mg sol inj

Mise à jour : Lundi 01 février 2021
DENOSUMAB 70 mg/ml sol inj (XGEVA)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 7

  • Synthèse d'avis HAS (2)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (5)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie - Traitements associés : Inhibiteurs de la résorption osseuse (Anticorps monoclonal : dénosumab)
Classification ATC : MUSCLE ET SQUELETTE : MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES DESORDRES OSSEUX - MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET SUR LA MINERALISATION : AUTRES MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET LA MINERALISATION (DENOSUMAB)
Substance
dénosumab
Excipients :
acide acétique, sodium hydroxyde, polysorbate 20, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  sorbitol

Présentation
XGEVA 120 mg S inj Fl/1,7ml

Cip : 3400921725384

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 120 mg (limpide, pouvant contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches ; incolore à légèrement jaune) :  Flacon à usage unique de 1,7 mL, boîte unitaire.

COMPOSITION

 p mLp flacon
Dénosumab* 
70 mg120 mg
Excipients : Acide acétique glacial**, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)**, sorbitol (E420), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : sorbitol [E420] (78 mg/flacon).

*  Le dénosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de mammifère (cellules d'ovaires de hamster chinois) par la technique de l'ADN recombinant.
**  Le tampon acétate est formé par mélange d'acide acétique et d'hydroxyde de sodium.


DC

INDICATIONS

  • Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse (cf Pharmacodynamie).
  • Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d'entraîner une morbidité sévère.

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Supplémentation en calcium et vitamine D :
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie (cf Posologie et Mode d'administration).
Hypocalcémie :
Avant l'instauration du traitement par Xgeva, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée.
Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par Xgeva. La surveillance de la calcémie doit être effectuée (i) avant la première injection de Xgeva, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d'hypocalcémie surviennent (cf Effets indésirables pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypocalcémie, ou selon l'état clinique du patient.
Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d'un traitement par Xgeva.
Des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d'issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de Xgeva (cf Effets indésirables), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.
Insuffisance rénale :
Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) :
Une ONM a fréquemment été rapportée chez les patients traités par Xgeva (cf Effets indésirables).
L'instauration d'un traitement/d'une nouvelle phase de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d'initier un traitement par le dénosumab.
Lors de l'évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être considérés :
  • Puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d'administration (risque plus élevé lors d'une administration parentérale) et dose cumulée de traitement antirésorptif osseux.
  • Cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.
  • Traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.
  • Mauvaise hygiène buccodentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire).
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le dénosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité d'une administration d'une dose de Xgeva.
La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l'ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par Xgeva doit être envisagée jusqu'à guérison complète de l'ONM et à la réduction des facteurs de risque.
Ostéonécrose du conduit auditif externe :
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le dénosumab. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du dénosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille.
Fractures atypiques du fémur :
Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le dénosumab (cf Effets indésirables). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le dénosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L'arrêt du traitement par Xgeva chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par le dénosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique incomplète.
Hypercalcémie après l'arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes et chez les patients dont le squelette est en croissance :
Des hypercalcémies cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation et compliquées par une lésion rénale aiguë ont été rapportées quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par Xgeva.
Après l'arrêt du traitement, surveiller les signes et symptômes d'une hypercalcémie chez les patients, envisager une évaluation régulière du calcium sérique, et réévaluer les besoins de supplémentation en calcium et en vitamine D du patient (cf Effets indésirables).
Xgeva n'est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (cf Posologie et Mode d'administration). Des hypercalcémies cliniquement significatives ont également été rapportées, quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement, dans ce groupe de patients.
Autres :
Les patients recevant Xgeva ne doivent pas être traités simultanément avec d'autres médicaments contenant du dénosumab (indiqués dans l'ostéoporose).
Les patients traités par Xgeva ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates.
Des tumeurs osseuses à cellules géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un événement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par Xgeva.
Mise en garde concernant les excipients :
Ce médicament contient du sorbitol. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 120 mg, c'est-à-dire qu'il est considéré comme essentiellement « sans sodium ».

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du dénosumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Xgeva n'est pas recommandé chez la femme enceinte, ni chez la femme en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par Xgeva et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de Xgeva sont plus susceptibles d'apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l'avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.


Allaitement :

On ne sait pas si le dénosumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant une altération de l'allaitement post-partum (cf Sécurité préclinique). Une décision doit être prise, soit de renoncer à allaiter, soit de renoncer à recevoir un traitement par Xgeva en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du dénosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Xgeva n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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DC

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques. Xgeva a été administré lors d'études cliniques à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les quatre semaines et 120 mg par semaine pendant trois semaines.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

L'activité biologique du dénosumab chez l'animal étant spécifique aux primates non humains, l'évaluation de souris knockout obtenues par génie génétique ou l'administration d'autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, par exemple OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin d'évaluer les propriétés pharmacodynamiques du dénosumab dans des modèles de rongeurs.

L'OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a réduit la croissance de tumeurs osseuses dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein humains positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate ou de cancer du poumon non à petites cellules. L'association de l'OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, et de la prostate ou du poumon respectivement. Le RANK-Fc a réduit la prolifération hormono-induite dans l'épithélium mammaire et retardé la formation de tumeurs dans un modèle d'induction de tumeurs mammaires chez la souris.

Aucun test standard du potentiel génotoxique du dénosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le dénosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.

Le potentiel carcinogène du dénosumab n'a pas été évalué dans le cadre d'études à long terme chez l'animal.

Dans des études de toxicité à doses unique ou répétées conduites chez des singes cynomolgus, des doses de dénosumab entraînant une exposition systémique de 2,7 à 15 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles ou des femelles et n'ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles.

Dans une étude menée chez le singe cynomolgus exposé au dénosumab pendant une période correspondant au premier trimestre de la grossesse, des expositions systémiques au dénosumab jusqu'à 9 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine recommandée n'ont pas entraîné de toxicité maternelle, ni d'effet délétère pour le fœtus pendant une période correspondant au premier trimestre bien que les ganglions lymphatiques des fœtus n'aient pas été examinés.

Dans une autre étude menée chez le singe cynomolgus exposé pendant la gestation au dénosumab, à des expositions systémiques 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés : une augmentation de mort-nés et de la mortalité postnatale, une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l'hématopoïèse, un alignement anormal des dents, une absence de ganglions lymphatiques périphériques et une diminution de la croissance néonatale. La dose sans effet indésirable sur la reproduction n'a pu être établie. Six mois après la naissance, les modifications osseuses étaient réversibles et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été peu fréquents. Le développement des glandes mammaires était normal.

Dans les études précliniques évaluant la qualité de l'os, conduites chez des singes traités au long cours par le dénosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale.

Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knockin) et sujettes à une fracture transcorticale, le dénosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire en comparaison au contrôle, mais la résistance biomécanique n'a pas été altérée.

Dans des études précliniques, une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) et l'altération de la formation des ganglions lymphatiques ont été observées chez des souris knockout n'exprimant pas RANK ou RANKL. Des souris knockout de RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu un inhibiteur de RANKL en période néonatale ; ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ce traitement. De jeunes primates traités par des doses de dénosumab de 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par le dénosumab peut donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et peut inhiber la poussée dentaire.

DP

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Une fois sorti du réfrigérateur, Xgeva peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Il doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

  • Avant administration, la solution Xgeva doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules protéiques transparentes à blanches. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou présente un changement de coloration.
  • Ne pas agiter.
  • Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant l'injection et injecter lentement.
  • Tout le contenu du flacon doit être injecté.
  • Une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l'administration de dénosumab.
  • Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en rhumatologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
AMMEU/1/11/703/001 ; CIP 3400921725384 (RCP rév 19.11.2019).
  
Prix : 272,31 euros (1 flacon).
Remb Séc soc à 100 % et Collect, excepté dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de myélome multiple avec atteintes osseuses.

Titulaire de l'AMM : Amgen Europe BV, Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Pays-Bas.

Informations laboratoire

AMGEN SAS
18-20, quai du Point-du-Jour
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 70 28 90 00
Fax : 01 53 01 46 13
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 09 69 36 33 63
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