XENPOZYME 20 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre (lyophilisée, blanc à blanc cassé) pour solution à diluer pour perfusion (poudre à diluer).
Flacon de 20 mL contenant 20 mg de poudre. Boîte de 1.

Xenpozyme 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon contient 20 mg d'olipudase alfa*.

Après reconstitution, chaque flacon contient 4 mg d'olipudase alfa par mL. Chaque flacon doit être dilué avant utilisation (voir rubrique Elimination/Manipulation).

* L'olipudase alfa est une sphingomyélinase acide humaine recombinante produite dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary, CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 3,02 mg de sodium.

Xenpozyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif des manifestations non-neurologiques du déficit en sphingomyélinase acide (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD) de type B et A/B chez les patients pédiatriques et adultes.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Absence de passage de la barrière hémato-encéphalique

Xenpozyme n'est pas susceptible de traverser la barrière hémato-encéphalique ou de moduler les manifestations de la maladie au niveau du SNC.

Réactions associées à la perfusion (RAP)

Au cours des études cliniques, environ 58 % des patients traités par Xenpozyme ont présenté des RAP. Ces RAP comprenaient des réactions d'hypersensibilité et des réactions de phase aiguë (voir rubrique Effets indésirables). Les RAP les plus fréquentes étaient : céphalées, urticaire, fièvre, nausées et vomissements (voir rubrique Effets indésirables). Les RAP sont généralement survenues entre le moment de la perfusion et jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion.

Des effets indésirables graves, incluant le décès, sont survenus après un surdosage pendant la phase d'escalade de dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Surdosage).

Hypersensibilité/anaphylaxie

Des réactions d'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie, ont été signalées chez des patients traités par Xenpozyme (voir rubrique Effets indésirables). Au cours des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 7 (17,5 %) patients adultes et 9 (45 %) patients pédiatriques, dont un patient pédiatrique qui a présenté une anaphylaxie.

Conduite à tenir

Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la perfusion et pendant une période de temps appropriée après la perfusion, en fonction de l'évaluation clinique. Les patients doivent être informés des symptômes potentiels d'hypersensibilité/d'anaphylaxie et qu'ils doivent solliciter des soins médicaux immédiats en cas d'apparition de symptômes. La conduite à tenir en cas de RAP doit être basée sur la sévérité des signes et des symptômes et peut inclure une interruption temporaire de la perfusion de Xenpozyme, une diminution du débit de perfusion et/ou un traitement médical approprié.

En cas d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie sévère, Xenpozyme doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être mis en place. Le patient ayant présenté une anaphylaxie au cours de l'étude clinique a suivi un protocole de désensibilisation personnalisé qui lui a permis de reprendre le traitement à long terme par Xenpozyme à la dose d'entretien recommandée. Le médecin prescripteur doit évaluer les risques et les bénéfices d'une reprise du traitement par Xenpozyme après une anaphylaxie ou une réaction d'hypersensibilité sévère. Si une reprise de l'administration de Xenpozyme est envisagée après une anaphylaxie, le médecin prescripteur doit contacter le représentant local de Sanofi pour obtenir des conseils sur la réadministration. Chez ces patients, il convient de faire preuve d'une extrême prudence, en ayant à disposition des mesures de réanimation appropriées, en cas de reprise de l'administration de Xenpozyme.

En cas de RAP légères ou modérées, le débit de perfusion peut être ralenti ou la perfusion temporairement arrêtée, la durée de chaque étape de perfusion peut être augmentée et/ou la dose de Xenpozyme peut être réduite. Si un patient nécessite une réduction de la dose, une nouvelle escalade de dose doit suivre le schéma d'escalade de dose indiqué dans le Tableau 1 et le Tableau 2 pour les patients adultes et pédiatriques, respectivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients peuvent recevoir une prémédication par des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des glucocorticoïdes afin de prévenir ou réduire les réactions allergiques.

Immunogénicité

Des patients adultes et pédiatriques ont développé des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) au cours des essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Des RAP et des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir indépendamment du développement d'ADA. La majorité des RAP et des réactions d'hypersensibilité étaient légères ou modérées et ont été prises en charge selon des pratiques cliniques standard.

La recherche des ADA de type IgE peut être envisagée pour les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité sévère à l'olipudase alfa.

Tandis qu'aucune perte d'efficacité n'a été rapportée pendant les études cliniques, la recherche des ADA de type IgG peut être envisagée en cas de perte de réponse au traitement.

Augmentation transitoire des transaminases

Des augmentations transitoires des transaminases (ALAT ou ASAT) dans les 24 à 48 heures suivant les perfusions ont été rapportées pendant la phase d'escalade de dose avec Xenpozyme dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Lors de la perfusion suivante programmée, ces taux élevés de transaminases étaient généralement revenus aux taux observés avant la perfusion de Xenpozyme.

Les taux de transaminases (ALAT et ASAT) doivent être mesurés dans le mois précédant l'initiation du traitement par Xenpozyme (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Lors de l'escalade de dose ou de la reprise du traitement après des doses manquées, les taux de transaminases doivent être mesurés dans les 72 heures précédant la prochaine perfusion de Xenpozyme planifiée. Si pendant l'escalade de dose, le taux de transaminases initial ou avant perfusion est > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), des taux de transaminases additionnels doivent alors être mesurés dans les 72 heures suivant la fin de la perfusion. Si les taux de transaminases avant la perfusion sont supérieurs à la valeur initiale et > 2 fois la LSN, la dose de Xenpozyme peut être ajustée (reprise de la dose antérieure ou réduction de la dose) ou le traitement peut être temporairement interrompu, en fonction de l'élévation des transaminases (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une fois la dose d'entretien recommandée atteinte, le dosage des transaminases peut être effectué dans le cadre de la prise en charge clinique de routine de l'ASMD.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 3,02 mg de sodium par flacon de 20 mg, équivalant à 0,15 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte ou un adolescent, et ≤ 0,38 % de l'apport alimentaire quotidien maximal acceptable en sodium pour les enfants âgés de moins de 16 ans.

Femmes en âge de procréer

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 14 jours après la dernière dose si Xenpozyme est arrêté.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'olipudase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Xenpozyme n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels, y compris ceux pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'olipudase alfa est excrétée dans le lait maternel. L'olipudase alfa a été détectée dans le lait de souris en lactation (voir rubrique Sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Xenpozyme en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles chez l'homme concernant les effets de l'olipudase alfa sur la fertilité des hommes et des femmes. Les données des études effectuées chez l'animal ne montrent aucun effet nocif direct ou indirect sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Une hypotension ayant été rapportée lors des études cliniques, Xenpozyme peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Des cas de surdosage de Xenpozyme ont été rapportés chez des patients pédiatriques pendant l'escalade de dose. Certains de ces patients ont présenté des effets indésirables graves, y compris le décès, dans les 24 heures suivant le début du traitement. Les principales observations cliniques comprenaient une insuffisance respiratoire, une hypotension, des élévations significatives des tests de la fonction hépatique et des hémorragies gastro-intestinales.

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage avec Xenpozyme. En cas de surdosage, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et le patient doit être étroitement surveillé en milieu hospitalier afin de détecter le développement de RAP, y compris les réactions de phase aiguë. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et de toxicité à doses répétées menées chez des animaux de type sauvage (souris, rats, lapins, chiens et singes) à des niveaux de doses 10 fois supérieurs à la Dose Maximale Recommandée chez l'Homme (DMRH) ne mettent en évidence aucun risque particulier pour l'homme. Aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène et carcinogène de l'olipudase alfa n'a été réalisée.

Chez des souris knockout pour la sphingomyélinase acide ((acid sphingomyelinase knockout, ASMKO) (modèle pathologique pour l'ASMD)), une mortalité a été observée après l'administration par injection intraveineuse en bolus de doses uniques d'olipudase alfa ≥ 3,3 fois plus élevées que la DMRH. Cependant, des études à doses répétées montrent que l'administration d'olipudase alfa selon un schéma d'escalade de dose n'a pas entraîné de mortalité liée au composé et a réduit la gravité d'autres résultats de toxicité jusqu'à la plus forte dose testée, soit de 10 fois la DMRH.

Une incidence accrue d'exencéphalie a été observée lorsque des souris gravides ont été traitées quotidiennement par olipudase alfa à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition chez l'Homme à la dose thérapeutique d'entretien et à la fréquence recommandées. Cette incidence était légèrement plus élevée que les données historiques des témoins. La pertinence de cette observation chez l'Homme, est inconnue. L'administration intraveineuse quotidienne d'olipudase alfa à des lapines gravides n'a pas entrainé de malformations ou de variations foetales à des expositions qui excèdent de façon significative l'exposition chez l'humain à la dose thérapeutique d'entretien et à la fréquence recommandées.

Chez les souris qui ont reçu 3 mg/kg d'olipudase alfa le jour 7 du post-partum, l'olipudase alfa a été détectée dans le lait 2 jours après l'administration.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Flacons non ouverts :

60 mois.

Médicament reconstitué :

Après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables, la stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d'utilisation a été démontrée jusqu'à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 6 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C).

D'un point de vue microbiologique, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement pour réaliser la dilution, les durées et conditions de conservation avant la dilution relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Médicament dilué :

Après dilution avec du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables, la stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d'utilisation a été démontrée entre 0,1 mg/mL et 3,5 mg/mL pendant 24 heures entre 2 et 8 °C, et jusqu'à 12 heures (temps de perfusion inclus) lorsque le produit est conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C).

D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement après la dilution, les durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C suivi de 12 heures (temps de perfusion inclus) à température ambiante (jusqu'à 25 °C).

À conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Les flacons sont à usage unique.

Les perfusions doivent être administrées par paliers, de préférence à l'aide d'une pompe à perfusion.

Préparation de la solution d'administration

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau stérile pour préparations injectables, diluée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables, puis administrée par perfusion intraveineuse.

Les étapes de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions aseptiques. Des dispositifs de filtration ne doivent jamais être utilisés pendant la préparation de la solution pour perfusion. Éviter la formation de mousse pendant les étapes de reconstitution et de dilution.

• Pour les volumes finaux variables de perfusion calculés en fonction du poids des patients pédiatriques (voir Tableau 12) :
  • Préparer une solution pour perfusion à 0,1 mg/mL en ajoutant 0,25 mL (1 mg) de solution reconstituée préparée en étape 3, et 9,75 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables dans une seringue vide de 10 mL.
  • Calculer le volume (mL) requis pour obtenir la dose adaptée au patient (mg).
    Exemple : 0,3 mg ÷ 0,1 mg/mL = 3 mL.
• Instructions de dilution pour obtenir un volume total tel que 5 mL ≤ volume total ≤ 20 mL à l'aide d'une seringue :
  • Injecter lentement le volume requis de solution reconstituée sur la paroi intérieure de la seringue vide.
  • Ajouter lentement la quantité suffisante de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables pour obtenir le volume de perfusion total requis (éviter la formation de mousse dans la seringue).
• Instructions de dilution pour un volume total ≥ 50 mL en utilisant une poche de perfusion :
  • Poche de perfusion vide :
    • Injecter lentement le volume nécessaire de solution reconstituée obtenue lors de l'étape 3 dans une poche de perfusion stérile de taille appropriée.
    • Ajouter lentement la quantité nécessaire de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables pour obtenir le volume de perfusion total requis (éviter la formation de mousse dans la poche)
  • Poche de perfusion préremplie :
    • Retirer de la poche à perfusion préremplie de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) le volume de solution saline normale pour obtenir un volume final tel que spécifié dans le Tableau 12.
    • Ajouter lentement le volume requis de solution préparée à l'étape 3 dans la poche de perfusion (éviter la formation de mousse dans la poche).

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.