Sommaire
excipient et pelliculage : hypromellose
colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde, fer rouge oxyde
pelliculage : talc
EEN sans dose seuil : lactose anhydre
Cip : 3400936574564
Modalités de conservation : Avant ouverture : < 30° durant 36 mois
FORMES et PRÉSENTATIONS |
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé (couleur pêche clair, biconvexe, oblong avec inscription « 150 » sur une face et « Xeloda » sur l'autre face).
Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées de 10.
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé (couleur pêche, biconvexe, oblong avec inscription « 500 » sur une face et « Xeloda » sur l'autre face).
Boîte de 120, sous plaquettes thermoformées de 10.
COMPOSITION |
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
Excipients à effet notoire
Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 15,6 mg de lactose anhydre.
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 500 mg contient 52 mg de lactose anhydre.
Corps du comprimé : lactose anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose (3 mPa.s), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, talc.
INDICATIONS |
Xeloda est indiqué :
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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CONTRE-INDICATIONS |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Toxicités dose-limitantes
Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du traitement bien que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.
Diarrhées
Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6/jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9/jour ou une diarrhée profuse et une malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu'à 10 ou plus/jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Déshydratation
Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Syndrome main-pied
Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités normales du patient.
Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes. Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car les publications montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par Xeloda.
Cardiotoxicité
Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique Effets indésirables).
Hypo- ou hypercalcémie
Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique Effets indésirables).
Atteinte du système nerveux central ou périphérique
La prudence est de rigueur en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique Effets indésirables).
Diabète sucré ou troubles électrolytiques
La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.
Anticoagulants coumariniques
Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques par voie orale doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique Interactions).
Brivudine
La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques Contre-indications et Interactions). En cas d'administration accidentelle de brivudine à des patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.
Insuffisance hépatique
En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, l'utilisation de la capécitabine doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ 2,5 fois la normale.
Insuffisance rénale
Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30-50 mL/min) est augmentée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L'activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique Pharmacocinétique). Les patients présentant un déficit en DPD ont, par conséquent, un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, incluant par exemple la survenue de stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
La toxicité liée au déficit en DPD survient généralement durant le premier cycle de traitement ou après une augmentation de la dose.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale, et ne doivent pas être traités par Xeloda. (voir rubrique Contre-indications).
Déficit partiel en DPD
Il est estimé que le déficit partiel en DPD concerne 3 à 9 % de la population caucasienne. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité sévère et susceptible d'engager le pronostic vital. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte, conjointement avec d'autres mesures de routine, pour la réduction de la dose. La réduction de la dose initiale peut impacter l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses ultérieures pourraient être augmentées sous surveillance étroite.
Dépistage du déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à un dépistage phénotypique et/ou génotypique avant le début du traitement par Xeloda malgré l'existence d'incertitudes concernant les méthodologies optimales de dépistage avant traitement. Les recommandations cliniques en vigueur doivent être prises en considération. Une altération de la fonction rénale peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'uracile avec un risque de diagnostic erroné de déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. La capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Contre-indications).
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
Le dépistage avant le début du traitement des mutations rares du gène DPYD permet d'identifier les patients avec un déficit en DPD.
Les quatre variants DPYD c.1905+1G>A [également connu comme DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent entraîner l'absence complète ou la diminution de l'activité enzymatique de la DPD. D'autres variants rares pourraient également être associés à un risque accru de toxicité grave ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes et mutations hétérozygotes combinées du locus du gène DPYD (par exemple des associations des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou c.1679T>G) sont connues pour être responsables de l'absence complète ou quasi complète de l'activité enzymatique de la DPD.
Il a été montré que les patients présentant certains variants hétérozygotes DPYD (incluant les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) avaient un risque accru de toxicité grave quand ils étaient traités par fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A pour le gène DPYD chez les patients caucasiens est environ de 1 %, 1,1 % pour les variants c.2846A>T, 2,6 à 6,3 % pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour les variants c.1679T>G.
Les données sont limitées sur la fréquence de ces quatre variants DPYD dans les populations autres que la population caucasienne. A ce jour, les quatre variants DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont considérés comme pratiquement absents dans les populations d'origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer, avant l'initiation du traitement, le taux sanguin du substrat endogène de la DPD : l'uracile (U) dans le plasma.
Des concentrations élevées d'uracile avant traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes sur les seuils d'uracile définissant un déficit complet et partiel en DPD, une uracilémie ≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL doit être considérée comme évocatrice d'un déficit partiel en DPD et associée à un risque accru de toxicité aux fluoropyrimidines. Une uracilémie ≥ 150 ng/mL doit être considérée comme évocatrice d'un déficit complet en DPD et associée à un risque de toxicité aux fluoropyrimidines engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale. Les taux sanguins d'uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir « Dépistage du déficit en DPD » ci-dessus).
Complications oculaires
Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l'apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d'affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.
Réactions cutanées sévères
Xeloda peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d'une réaction cutanée sévère pendant le traitement, Xeloda doit être arrêté définitivement.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Les comprimés de Xeloda ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d'exposition du patient ou du soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir (voir rubrique Effets indésirables).
INTERACTIONS |
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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d'un traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de capécitabine.
D'après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.
Grossesse
Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.
Allaitement
Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n'est pas connu. Aucune étude pour évaluer l'impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n'a été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risque d'effets délétères sur le nourrisson allaité n'est pas connu, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la capécitabine et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.
Fécondité
Il n'existe pas de donnée concernant l'impact de Xeloda sur la fécondité. Les études pivotales de Xeloda ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu'ils aient accepté d'utiliser une méthode de contraception afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de l'étude et pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.
Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.
EFFETS INDÉSIRABLES |
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SURDOSAGE |
Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.
PHARMACODYNAMIE |
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PHARMACOCINÉTIQUE |
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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE |
Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d'effet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1 379 mg/m2/jour) de doses répétées.
Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.
Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours d'une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Dans les études d'embryotoxicité et de tératogenèse chez la souris, l'augmentation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.
In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d'autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).
DURÉE DE CONSERVATION |
3 ans.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION |
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION |
Les procédures pour la manipulation en toute sécurité des médicaments cytotoxiques doivent être suivies.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
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