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VOTRIENT 400 mg cp pellic

Mise à jour : Vendredi 15 janvier 2021
PAZOPANIB (chlorhydrate) 400 mg cp (VOTRIENT) Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des tyrosine kinases (Pazopanib)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE : AUTRES INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE (PAZOPANIB)
Excipients :
magnésium stéarate, cellulose microcristalline, povidone K 30, sodium carboxyméthylamidon

pelliculage :  hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde

Présentations
VOTRIENT 400 mg Cpr pell Fl/30

Cip : 3400949131570

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 36 mois

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé
VOTRIENT 400 mg Cpr pell Fl/60

Cip : 3400949131631

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 36 mois

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 200 mg (en forme de gélule avec « GS JT » gravé sur l'un des côtés ; rose) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 400 mg (en forme de gélule avec « GS UHL » gravé sur l'un des côtés ; blanc) : Flacons de 30 et de 60, avec fermeture de sécurité enfant.

COMPOSITION

 p cp
Pazopanib chlorhydrate exprimé en pazopanib 
200 mg
ou400 mg
Excipients (communs) : Noyau : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone (K30), carboxyméthylamidon sodique. Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171) ; oxyde de fer rouge (E172) (cp 200 mg).
DC

INDICATIONS

Cancer du rein avancé (Renal Cell Carcinoma - RCC) :
Votrient est indiqué chez l'adulte en traitement de 1re ligne des cancers du rein avancés (RCC) et chez les patients préalablement traités par des cytokines à un stade avancé de leur maladie.
Sarcome des tissus mous (Soft Tissue Sarcoma - STS) :
Votrient est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant des sous-types histologiques spécifiques de sarcome des tissus mous (STS) avancé, qui ont été préalablement traités par chimiothérapie au stade métastatique ou qui ont progressé dans les 12 mois suivant un traitement (néo)adjuvant.
L'efficacité et la sécurité du pazopanib ont été uniquement établies dans certains sous-types histologiques de STS (cf Pharmacodynamie).
DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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DC

CONTRE-INDICATIONS

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Effets hépatiques :
Des cas d'insuffisance hépatique (incluant des décès) ont été rapportés au cours de l'utilisation du pazopanib. L'administration du pazopanib aux patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être envisagée avec prudence et étroitement surveillée. 800 mg de pazopanib une fois par jour constitue la posologie recommandée chez les patients présentant de légères anomalies du bilan hépatique sérique (soit une bilirubine normale et une élévation du taux d'ALAT, quel qu'en soit le degré, ou une augmentation de la bilirubine jusqu'à 1,5 x LSN indépendamment du taux d'ALAT). Une dose réduite de pazopanib à 200 mg une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (augmentation de la bilirubine > 1,5 à 3 x LSN indépendamment du taux d'ALAT) [cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique]. Le pazopanib n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN indépendamment du taux d'ALAT) [cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique]. Chez ces patients, après administration d'une dose de 200 mg, l'exposition au pazopanib est nettement réduite, bien que cette exposition soit très variable, avec des valeurs considérées comme insuffisantes pour obtenir un effet clinique pertinent.
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des augmentations des transaminases sériques (ALAT, aspartate aminotransférase [ASAT]) et de la bilirubine ont été observées (cf Effets indésirables). Dans la majorité des cas, des augmentations isolées des ALAT et des ASAT ont été rapportées, sans élévation concomitante des phosphatases alcalines ou de la bilirubine. Les patients âgés de plus de 60 ans peuvent être plus à risque de présenter une augmentation légère (> 3 x LSN) à sévère (> 8 x LSN) des ALAT. Les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 ont également un risque accru d'élévations des ALAT associées au pazopanib. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les sujets recevant du pazopanib, quels que soient le génotype ou l'âge (cf Pharmacodynamie).
Les tests hépatiques sériques doivent être réalisés avant l'instauration du traitement par pazopanib, aux semaines 3, 5, 7 et 9, puis au 3e et au 4e mois du traitement, avec des examens complémentaires en fonction de l'état clinique du patient. Il conviendra de maintenir un examen périodique après le 4e mois.
Voir le tableau 1 pour les recommandations d'adaptation posologique chez les patients dont les valeurs initiales de la bilirubine totale sont ≤ 1,5 × LSN ; ASAT et ALAT ≤ 2 × LSN :
Tableau 1 : Modifications des doses en cas d'hépatotoxicité d'origine médicamenteuse
Résultats des tests de la fonction hépatiqueModification de dose
Élévation des transaminases comprise entre 3 et 8 × LSNPoursuite du traitement par pazopanib avec contrôles hebdomadaires de la fonction hépatique jusqu'au retour des transaminases aux valeurs de grade 1 ou aux valeurs initiales
Élévation des transaminases > 8 × LSNArrêt du traitement par pazopanib jusqu'au retour des transaminases aux valeurs de grade 1 ou aux valeurs initiales.
Dans le cas où le bénéfice potentiel de la reprise du traitement par pazopanib est estimé supérieur au risque d'hépatotoxicité, le pazopanib peut être réintroduit à une dose réduite de 400 mg par jour et des tests hépatiques sériques doivent être pratiqués sur une base hebdomadaire, pendant 8 semaines. Si, après avoir réintroduit le pazopanib, une élévation des transaminases > 3 × LSN est de nouveau constatée, le traitement par pazopanib doit être définitivement arrêté
Élévation des transaminases > 3 × LSN avec élévation concomitante de la bilirubine > 2 × LSNArrêt définitif du pazopanib.
Surveillance des patients jusqu'au retour à des valeurs de grade 1 ou aux valeurs initiales. Le pazopanib est un inhibiteur de l'UGT1A1. Une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir chez des patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients ne présentant qu'une hyperbilirubinémie indirecte légère, avec un syndrome de Gilbert connu ou suspecté, et chez lesquels une élévation des ALAT > 3 × LSN est observée doivent être pris en charge conformément aux recommandations établies pour les élévations des ALAT isolées
L'utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine augmente le risque d'élévation des ALAT (cf Interactions) et doit être faite avec prudence et faire l'objet d'une surveillance étroite.
Hypertension artérielle :
Des événements liés à l'hypertension artérielle, incluant des épisodes symptomatiques nouvellement diagnostiqués de pression artérielle élevée (crises hypertensives), sont survenus dans les essais cliniques avec le pazopanib. La pression artérielle devra être bien contrôlée préalablement à l'initiation du traitement par pazopanib. L'hypertension artérielle doit être surveillée rapidement après que le traitement a été initié (au plus tard une semaine après le début du traitement par pazopanib), puis fréquemment ensuite afin de s'assurer du contrôle de la pression artérielle. Des valeurs élevées de pression artérielle (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ont été rapportées en début de traitement (approximativement 40 % des cas sont survenus avant le 9e jour de traitement et approximativement 90 % des cas sont survenus dans les 18 premières semaines).
La pression artérielle doit être surveillée et rapidement prise en charge à la fois par un traitement antihypertenseur et par une modification de la dose de pazopanib (interruption et réinitiation du traitement à une dose réduite selon l'évaluation clinique) [cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables]. Le traitement par pazopanib doit être arrêté en cas de crise hypertensive avérée ou d'hypertension sévère et persistante malgré un traitement antihypertenseur et la réduction des doses de pazopanib.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) :
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible et de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés avec pazopanib. Ils peuvent se présenter avec des maux de tête, une hypertension, des convulsions, une léthargie, une confusion mentale, une perte de la vision et autres anomalies visuelles et neurologiques. Ces cas de PRES/RPLS peuvent entraîner le décès. Le traitement par pazopanib doit être définitivement arrêté chez les patients ayant développé un PRES/RPLS.
Atteinte pulmonaire/pneumopathie interstitielles :
Des cas d'atteinte pulmonaire interstitielle, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés avec pazopanib (cf Effets indésirables). Les patients devront être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires pouvant indiquer une atteinte pulmonaire/pneumopathie interstitielles et le traitement par pazopanib devra être arrêté chez les patients développant ces pathologies.
Dysfonctionnement cardiaque/Insuffisance cardiaque :
Les risques et bénéfices du pazopanib doivent être pris en considération avant d'initier le traitement chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement cardiaque. La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance cardiaque modérée à sévère et chez ceux dont la valeur de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) se situe en dessous de la normale.
Des cas de dysfonctionnement cardiaque tels qu'une insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la FEVG ont été observés dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib (cf Effets indésirables). Dans une étude randomisée comparant le pazopanib et le sunitinib chez des patients ayant un cancer du rein avancé (étude VEG108844), la FEVG a été mesurée à l'inclusion et au cours du traitement. Des cas de dysfonctionnement myocardique ont été rapportés chez 13 % (47/362) des patients du bras pazopanib et chez 11 % (42/369) des patients du bras sunitinib. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 0,5 % des patients de chaque bras de traitement. Une insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez 3 des 240 patients (1 %) dans l'étude STS de Phase III VEG110727. Des diminutions de la FEVG ont été détectées chez 11 % (15/140) des sujets contrôlés à l'inclusion puis au cours du traitement dans le bras pazopanib versus 3 % (1/39) dans le bras placebo.
Facteurs de risque :
Dans l'étude de Phase III dans l'indication du STS, 13 des 15 patients du bras pazopanib ont présenté une hypertension artérielle associée, ce qui a pu aggraver le dysfonctionnement cardiaque chez des patients à risque en augmentant la postcharge cardiaque. 99 % des patients (243/246) inclus dans l'étude STS de Phase III, dont les 15 patients susmentionnés, avaient reçu une anthracycline. Un traitement préalable par anthracycline peut être un facteur de risque de dysfonctionnement cardiaque.
Évolution :
Une évolution favorable (plus ou moins 5 % des valeurs initiales) a été rapportée chez 4 des 15 patients et une normalisation partielle (dans l'intervalle des valeurs normales mais > 5 % en dessous de leurs valeurs initiales) chez 5 patients. L'évolution n'a pas été favorable chez 1 patient et des données de suivi n'étaient pas disponibles pour les 5 autres.
Prise en charge :
Une interruption du traitement par pazopanib et/ou une diminution de la dose de pazopanib doivent être associées au traitement de l'hypertension (si une hypertension artérielle est présente, se référer aux mises en garde ci-dessus) chez les patients dont la FEVG est significativement diminuée, si le tableau clinique le justifie.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes ou symptômes cliniques d'une insuffisance cardiaque congestive. Un contrôle de la FEVG à l'initiation du traitement, puis périodiquement, est recommandé chez les patients à risque de dysfonctionnement cardiaque.
Allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes :
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à un allongement de l'intervalle QT et des torsade de pointes sont survenus (cf Effets indésirables). Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des anti-arythmiques ou d'autres médicaments pouvant allonger l'intervalle QT et chez les patients ayant une maladie cardiaque pré-existante significative. Sous pazopanib, la surveillance par des électrocardiogrammes avant traitement et régulièrement, et le maintien des électrolytes (par exemple, calcium, magnésium, potassium) dans les valeurs normales sont recommandés.
Événements thrombotiques artériels :
Dans les études cliniques avec le pazopanib, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, accident ischémique et accident ischémique transitoire ont été observés (cf Effets indésirables). Des évènements d'issue fatale ont été observés. Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d'évènements thrombotiques ou ayant eu des antécédents d'évènements thrombotiques. Le pazopanib n'a pas été étudié chez les patients ayant eu un événement thrombotique dans les 6 mois précédant son instauration. La décision de traiter devra être prise sur la base de l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel du patient.
Événements thromboemboliques veineux :
Dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib, des événements thromboemboliques veineux tels que thrombose veineuse et embolie pulmonaire d'issue fatale ont été observés. Bien que rapportés dans les études RCC comme STS, leur incidence était plus élevée dans la population STS (5 %) que dans la population RCC (2 %).
Microangiopathie thrombotique (MAT) :
Des cas de MAT ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib en monothérapie, en association avec le bévacizumab, ainsi qu'en association avec le topotécan (cf Effets indésirables). Les patients présentant une microangiopathie thrombotique doivent définitivement arrêter le traitement par pazopanib. Une réversibilité des effets de MAT a été observée après arrêt du traitement. Le pazopanib n'est pas indiqué en association avec d'autres médicaments.
Événements hémorragiques :
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements hémorragiques ont été rapportés (cf Effets indésirables). Des évènements hémorragiques d'issue fatale se sont produits. Le pazopanib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie, d'hémorragie cérébrale, ou d'hémorragie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative survenus dans les 6 derniers mois. Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant des risques significatifs d'hémorragie.
Anévrismes et dissections artérielles :
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration du pazopanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Perforations et fistules gastro-intestinales (GI) :
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à une perforation ou une fistule GI sont survenus (cf Effets indésirables). Des évènements de perforations d'issue fatale se sont produits. Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients à risque de perforation ou de fistule GI.
Cicatrisation des plaies :
Aucune étude spécifique concernant l'effet du pazopanib sur la cicatrisation des plaies n'a été menée. Étant donné que les inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) peuvent altérer la cicatrisation des plaies, le traitement par pazopanib devra être arrêté au moins 7 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. La décision de reprendre le traitement par pazopanib après une intervention chirurgicale devra reposer sur le constat clinique d'une cicatrisation appropriée des plaies. Le traitement par pazopanib devra être arrêté en cas de désunion des sutures de la plaie.
Hypothyroïdie :
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à une hypothyroïdie sont survenus (cf Effets indésirables). Des dosages biologiques de la fonction thyroïdienne sont recommandés préalablement au traitement par pazopanib et les patients atteints d'hypothyroïdie devront être traités conformément à la pratique médicale standard. Les signes et symptômes d'une dysfonction thyroïdienne devront être étroitement surveillés chez tous les patients traités par le pazopanib. Une surveillance biologique de la fonction thyroïdienne devra être réalisée périodiquement et toute anomalie sera prise en charge conformément à la pratique médicale standard.
Protéinurie :
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des cas de protéinurie ont été rapportés. Il est recommandé de réaliser une analyse urinaire avant l'initiation du traitement et périodiquement pendant le traitement, et de surveiller l'aggravation d'une protéinurie.
Le traitement par pazopanib devra être arrêté si le patient développe un syndrome néphrotique.
Syndrome de lyse tumorale (SLT) :
La survenue de SLT, y compris des SLT d'issue fatale, a été associée à l'utilisation du pazopanib (cf Effets indésirables). Les patients ayant un risque plus élevé de SLT sont ceux présentant une évolution tumorale rapide, une charge tumorale élevée, un dysfonctionnement rénal ou une déshydratation. Les mesures préventives, telles que les traitements par des taux élevés d'acide urique et l'hydratation par voie intraveineuse, doivent être considérées avant l'initiation par Votrient. Les patients à risque doivent être surveillés étroitement et pris en charge conformément à leur tableau clinique.
Pneumothorax :
Dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib chez des patients présentant un sarcome des tissus mous avancé, des cas de pneumothorax ont été observés (cf Effets indésirables). Les patients traités par pazopanib doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes et symptômes d'un pneumothorax.
Population pédiatrique :
Le mécanisme d'action du pazopanib pouvant sévèrement affecter la croissance et la maturation des organes au cours du développement postnatal précoce chez le rongeur (cf Sécurité préclinique), le pazopanib ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 2 ans.
Infections :
Des cas d'infections graves (avec ou sans neutropénie), parfois d'issue fatale, ont été rapportés.
Association à d'autres traitements anticancéreux systémiques :
Des études cliniques réalisées avec le pazopanib en association au pemetrexed (cancer du poumon non à petites cellules [CPNPC]) et au lapatinib (cancer du col de l'utérus) ont été prématurément arrêtées en relation avec une augmentation de la toxicité et/ou de la mortalité. Une dose bien tolérée et efficace n'a pas été établie pour ces associations de traitements.
Grossesse :
Les études précliniques chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte en cours de traitement par pazopanib, elle devra être avertie des risques potentiels pour le fœtus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par pazopanib (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Interactions :
  • L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) doit être évitée en raison du risque d'augmentation de l'imprégnation en pazopanib (cf Interactions). L'utilisation d'un autre traitement pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur minimal ou nul du CYP3A4, de la P-gp ou de la BCRP devra être envisagée.
  • L'administration concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l'imprégnation en pazopanib (cf Interactions).
  • Des cas d'hyperglycémie ont été observés au cours d'un traitement concomitant par kétoconazole.
  • L'administration concomitante de pazopanib avec des substrats de l'uridine diphosphate glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) [par exemple, irinotécan] doit être envisagée avec précaution étant donné que le pazopanib est un inhibiteur de l'UGT1A1 (cf Interactions).
  • Le jus de pamplemousse devra être évité pendant le traitement par pazopanib (cf Interactions).
Excipients :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
DC

INTERACTIONS

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse/Contraception chez les hommes et les femmes :

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du pazopanib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Le pazopanib ne devra pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la patiente ne nécessite un traitement par pazopanib. Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en cours de traitement par pazopanib, elle devra être avertie des risques potentiels pour le fœtus.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de contraception pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose de pazopanib et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par pazopanib.

Les patients masculins (y compris ceux ayant eu une vasectomie) doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par pazopanib et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose de pazopanib pour éviter toute exposition potentielle au médicament à leurs partenaires enceintes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer.


Allaitement :

L'innocuité du pazopanib pendant l'allaitement n'a pas été établi. Aucune donnée sur le passage du pazopanib ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est disponible. Il n'existe pas de donnée chez l'animal sur l'excrétion du pazopanib dans le lait animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par pazopanib.

Fertilité :

Les études effectuées chez l'animal ont montré que la fécondité mâle et femelle peut être affectée par un traitement par pazopanib (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Votrient n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De par sa pharmacologie, il est peu probable que le pazopanib ait un effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du pazopanib doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des compétences motrices ou cognitives, ou des facultés de discernement. Les patients doivent éviter de conduire ou d'utiliser des machines s'ils ont des vertiges, se sentent fatigués ou faibles.
DC

EFFETS INDÉSIRABLES

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DC

SURDOSAGE

Des doses de pazopanib allant jusqu'à 2000 mg ont été évaluées dans les études cliniques. Une fatigue de grade 3 (toxicité dose-limitante) et une hypertension de grade 3 ont été toutes deux observées chez 1 patient sur 3, aux doses respectives de 2000 mg et 1000 mg par jour.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à un surdosage par pazopanib, le traitement devra être symptomatique.

PP

PHARMACODYNAMIE

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PP

PHARMACOCINÉTIQUE

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez des souris, des rats, des lapins et des singes. Dans les études à doses répétées chez les rongeurs, il a été identifié que les effets sur plusieurs types de tissus (os, dent, lit de l'ongle, organes reproducteurs, tissus hématologiques, rein et pancréas) semblent liés à la pharmacologie de l'inhibition du VEGFR et/ou à la perturbation des signaux du VEGF avec des effets plus importants survenant à des taux d'imprégnation plasmatique en dessous des niveaux observés en clinique. Les autres effets observés incluent une perte de poids, des diarrhées et/ou des morbidités soit secondaires à des effets gastro-intestinaux locaux dus à une forte imprégnation du médicament au niveau de la muqueuse locale (singes), soit à des effets pharmacologiques (rongeurs). Sur la base de l'ASC, des lésions hépatiques prolifératives (foyers éosinophiliques et adénomes) ont été mises en évidence chez les souris femelles, lors d'imprégnation 2,5 fois plus importante que l'imprégnation chez l'homme.

Dans les études de toxicité chez le jeune animal, quand les rats en période de présevrage recevaient du pazopanib du 9e au 14e jour après la naissance, des décès ainsi qu'une croissance/maturation anormale des organes au niveau du rein, du poumon, du foie, et du cœur, ont été observés, avec des doses d'environ 0,1 fois les doses cliniques (doses basées sur l'ASC et utilisées chez l'homme adulte). Quand les rats en période de post-sevrage recevaient du pazopanib du 21e au 62e jour après la naissance, des anomalies toxicologiques similaires à celles observées chez les rats adultes et à des doses comparables ont été observées. Chez l'homme, il y a un risque accru d'effets sur les os et les dents dans la population pédiatrique par rapport à l'adulte, étant donné que ces effets, y compris l'inhibition de la croissance (membres plus courts), os fragilisés et remodelage des dents, ont été constatés chez le jeune rat à des doses ≥ 10 mg/kg/jour (équivalentes à environ 0,1 - 0,2 fois les doses cliniques, basées sur l'ASC et utilisées chez l'homme adulte) [cf Mises en garde et Précautions d'emploi].

Effets sur la reproduction, la fécondité et le développement du fœtus :
Il a été montré que le pazopanib est embryotoxique et tératogène lorsqu'il est administré chez des rats et des lapins à des imprégnations de plus de 300 fois inférieures à l'imprégnation chez l'Homme (sur la base de l'ASC). Les effets incluent une réduction de la fertilité chez la femelle, une augmentation des risques de perte de l'embryon avant et après implantation, des résorptions précoces, une létalité embryonnaire, une diminution du poids du fœtus et des malformations cardiovasculaires. Une diminution de la formation du corps jaune, une augmentation des kystes et une atrophie des ovaires ont également été observées chez les rongeurs. Dans une étude sur la fertilité chez le rat mâle, aucun effet n'a été mis en évidence sur l'accouplement et la fertilité, cependant une diminution du poids des testicules et de l'épididyme ont été observés avec des réductions des taux de production de sperme, de la motilité des spermatozoïdes et des concentrations de sperme dans les testicules et l'épididyme observés à des imprégnations plasmatiques 0,3 fois supérieures à l'imprégnation chez l'Homme (sur la base de l'ASC).
Génotoxicité :
Aucune altération génétique n'a été mise en évidence avec le pazopanib lors des essais de génotoxicité (test d'Ames, test d'aberration chromosomique sur lymphocytes périphériques humains et test du micronucleus in vivo chez le rat). Un intermédiaire de fabrication synthétique du pazopanib, qui est également présent dans la substance active finale en faibles quantités, n'était pas mutagénique lors du test d'Ames mais a montré un potentiel génotoxique au cours du test de lymphome de souris et du test du micronucleus chez la souris in vivo.
Carcinogénicité :
Au cours des études de carcinogénicité menées sur deux ans avec le pazopanib, il a été constaté une augmentation du nombre d'adénomes hépatiques chez les souris et des adénocarcinomes duodénaux chez les rats. Sur la base de la pathogenèse spécifique aux rongeurs et du mécanisme de ces évènements, ils ne sont pas considérés comme représentant une augmentation du risque carcinogène chez les patients prenant du pazopanib.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/10/628/001 ; CIP 3400949131341 (RCP rév 17.12.2020) 30 cp 200 mg.
EU/1/10/628/003 ; CIP 3400949131570 (RCP rév 17.12.2020) 30 cp 400 mg.
EU/1/10/628/004 ; CIP 3400949131631 (RCP rév 17.12.2020) 60 cp 400 mg.
  
Prix :679,21 euros (30 comprimés à 200 mg).
1313,32 euros (30 comprimés à 400 mg).
2559,30 euros (60 comprimés à 400 mg).
Remb Séc soc à 100 % dans les indications suivantes :
  • traitement de 1re ligne du cancer du rein avancé ;
  • traitement des patients adultes présentant des sous-types histologiques spécifiques de sarcome des tissus mous (STS) avancé, qui ont été préalablement traités par chimiothérapie au stade métastatique ou qui ont progressé dans les 12 mois suivant un traitement (néo)adjuvant.

Collect.


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Informations laboratoire

Novartis Pharma SAS
8/10, Rue Henri-Sainte-Claire-Deville. CS 40150. 92563 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00
E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr
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