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VOLIBRIS 10 mg cp pellic

Mise à jour : Lundi 05 août 2019
AMBRISENTAN 10 mg cp (VOLIBRIS) Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A PGR N/A
Référent N/A N/A N/A Non disponible en ville N/A N/A N/A

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Pneumologie - Hypertension artérielle pulmonaire : Antagoniste de l'endothéline (Ambrisentan)
Classification ATC : SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : ANTIHYPERTENSEURS - AUTRES ANTIHYPERTENSEURS : ANTIHYPERTENSEURS POUR L'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE (AMBRISENTAN)
Substance
ambrisentan
Excipients :
cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate

pelliculage :  alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc, macrogol 3350

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  rouge allura AC laque aluminique

Présentation
VOLIBRIS 10 mg Cpr pell Plq/30

Cip : 3400938658064

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 5 ans

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS 

Comprimé pelliculé à 5 mg (carré, convexe, gravé « GS » sur un côté et « K2C » sur l'autre côté ; rose pâle) et à 10 mg (ovale, convexe, gravé « GS » sur un côté et « KE3 » sur l'autre côté ; rose foncé) :  Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION 

 p comprimé
Ambrisentan 
5 mg
ou10 mg
Excipients (communs) : Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja (E322), laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Excipients à effet notoire : lactose, sous forme monohydratée (environ 95 mg/cp à 5 mg et 90 mg/cp à 10 mg) ; lécithine de soja E322 (environ 0,25 mg/cp à 5 mg ou à 10 mg) ; laque aluminique rouge Allura AC E129 (environ 0,11 mg/cp à 5 mg et 0,45 mg/cp à 10 mg).

DC

INDICATIONS 

Volibris est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classe fonctionnelle II et III (classification OMS) (cf Pharmacodynamie). L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à une collagénose systémique.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION 

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CONTRE-INDICATIONS 

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 

Le rapport bénéfice/risque de l'ambrisentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'HTAP de classe fonctionnelle I (classification OMS).

L'efficacité de l'ambrisentan en monothérapie n'a pas été établie chez les patients atteints d'HTAP de classe fonctionnelle IV (classification OMS). En cas de détérioration de l'état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex : époprosténol) doit être envisagé.

Fonction hépatique :
Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP. Des cas compatibles avec une hépatite auto-immune, incluant une possible exacerbation d'hépatite auto-immune sous-jacente, des cas d'atteinte hépatique et d'élévations des enzymes hépatiques potentiellement liés au traitement ont été observés avec l'ambrisentan (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Les aminotransférases hépatiques sériques (ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l'initiation du traitement par ambrisentan et le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les taux sériques d'ASAT et/ou ALAT sont supérieurs à 3 fois la limite normale supérieure (3 × LNS) : cf Contre-indications.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout signe d'atteinte hépatique et un suivi mensuel des taux d'ALAT et ASAT est recommandé. Si un patient présente une augmentation cliniquement significative, prolongée et inexpliquée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT, ou si cette augmentation s'accompagne de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique (ex : ictère), la prise d'ambrisentan doit être interrompue.
Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique ou d'ictère, la réintroduction de l'ambrisentan après normalisation des taux sériques d'enzymes hépatiques peut être envisagée. L'avis d'un médecin spécialiste hépatologue est recommandé.
Taux d'hémoglobine :
Des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été associées aux antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris avec l'ambrisentan. Dans la majorité des cas, la diminution a été observée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d'hémoglobine s'est ensuite généralement stabilisé. Au cours de l'étude d'extension en ouvert des études cliniques pivotales de phase III, les diminutions moyennes des taux d'hémoglobine observées sur le long terme par rapport aux taux à l'inclusion (de 0,9 jusqu'à 1,2 g/dl) ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par ambrisentan. Depuis la mise sur le marché, des cas d'anémie nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés (cf Effets indésirables).
L'instauration du traitement par ambrisentan n'est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative. Un contrôle des taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite est recommandé pendant la prise d'ambrisentan, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitement et ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine ou de l'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée. L'incidence des anémies était plus élevée lorsque l'ambrisentan était associé avec du tadalafil (15 % de la fréquence des évènements indésirables), comparativement au traitement en monothérapie par ambrisentan ou tadalafil (7 % et 11 % respectivement).
Rétention hydrique :
Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris avec l'ambrisentan. La plupart des cas d'œdèmes périphériques rapportés au cours des études cliniques avec l'ambrisentan ont été d'intensité légère à modérée, cependant ils peuvent être plus fréquents et d'intensité plus importante chez les patients d'âge ≥ 65 ans. Les œdèmes périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d'ambrisentan dans les études cliniques à court terme (cf Effets indésirables).
Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant la mise en route d'un traitement par l'ambrisentan ont été rapportés depuis sa commercialisation. Certains cas ont nécessité un traitement diurétique ou une hospitalisation pour traitement de la surcharge hydrique ou d'une décompensation cardiaque. En cas de rétention hydrique préexistante, le traitement par ambrisentan ne sera initié qu'après traitement approprié de la surcharge hydrique.
Si une rétention hydrique, avec ou sans prise de poids associée, apparaît au cours du traitement par ambrisentan, les investigations appropriées devront être menées afin de distinguer si elle est liée à la prise d'ambrisentan ou à une décompensation cardiaque sous-jacente, et décider en conséquence de la nécessité d'un traitement spécifique ou de l'arrêt du traitement par ambrisentan. L'incidence des œdèmes périphériques était plus élevée lorsque l'ambrisentan était associé avec le tadalafil (45 % de la fréquence des évènements indésirables), comparativement aux traitements en monothérapie par ambrisentan ou tadalafil (38 % et 28 % respectivement). Les œdèmes périphériques sont survenus en majorité au cours du premier mois de traitement.
Femmes en âge de procréer :
Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement et doit ensuite être évitée par une méthode de contraception fiable. En cas de doute sur le choix du mode de contraception adapté à la patiente, la consultation d'un médecin spécialiste gynécologue doit être envisagée. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement par ambrisentan (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Maladie veino-occlusive pulmonaire :
Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés avec des médicaments vasodilatateurs, tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), lorsqu'ils sont utilisés chez des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire développent un œdème pulmonaire aigu sous traitement par ambrisentan, la possibilité d'une maladie pulmonaire veino-occlusive devra être évoquée.
Utilisation concomitante avec d'autres médicaments :
Les patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'une étroite surveillance lorsqu'ils débutent un traitement par rifampicine (cf Interactions, Pharmacocinétique).
Excipients :
Chaque comprimé contient du lactose. Ce médicament doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
Les comprimés de Volibris contiennent des agents colorants azoïques dont la laque aluminique rouge Allura AC (E129), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.
Les comprimés de Volibris contiennent de la lécithine de soja. L'ambrisentan ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité au soja (cf Contre-indications).
Les comprimés de Volibris contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) et sont, par conséquent, considérés comme essentiellement exempts de sodium.
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INTERACTIONS 

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Femmes en âge de procréer :

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par ambrisentan ne doit être initié qu'après obtention d'un test de grossesse négatif et à condition qu'une méthode de contraception fiable soit utilisée. Des tests mensuels de grossesse sont recommandés au cours du traitement par ambrisentan.


Grossesse :

L'ambrisentan est contre-indiqué durant la grossesse (cf Contre-indications). Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'ambrisentan était tératogène. Il n'y a pas de données chez l'homme.

Les femmes traitées par ambrisentan doivent être informées du risque pour le fœtus et un traitement alternatif devra être initié en cas de grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique).


Allaitement :

Il n'existe pas de données sur le passage de l'ambrisentan dans le lait maternel humain. L'excrétion de l'ambrisentan dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. L'allaitement est par conséquent contre-indiqué pendant le traitement par ambrisentan (cf Contre-indications).

Fertilité masculine :

Le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire lié à l'administration chronique des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) a été observé chez les animaux mâles, y compris avec l'ambrisentan (cf Sécurité préclinique). Bien qu'il n'ait pas été clairement mis en évidence d'effet délétère sur le nombre de spermatozoïdes lors d'une administration au long cours de l'ambrisentan dans l'étude ARIES-E, l'administration chronique d'ambrisentan a été associée à des modifications des marqueurs de la spermatogenèse. Une diminution de la concentration plasmatique de l'inhibine B et une augmentation de la concentration plasmatique de la FSH ont été observées. L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu mais l'éventualité d'une altération de la spermatogenèse ne peut être exclue. L'administration chronique d'ambrisentan n'a pas été associée à une modification de la testostérone plasmatique dans les études cliniques.


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 

L'ambrisentan a un effet mineur ou modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de l'ambrisentan (tels que hypotension, sensations vertigineuses, asthénie, fatigue) doivent être pris en considération lorsqu'il s'agit d'évaluer l'aptitude du patient à effectuer des tâches nécessitant son discernement, ainsi que ses facultés motrices ou cognitives (cf Effets indésirables). Les patients doivent être conscients de l'effet que l'ambrisentan peut avoir sur leurs facultés avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.
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EFFETS INDÉSIRABLES 

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SURDOSAGE 

Il n'y a pas de données rapportées chez des patients atteints d'HTAP traités avec plus de 10 mg par jour d'ambrisentan. Chez des volontaires sains, l'administration d'une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations vertigineuses, des nausées et des congestions nasales.

Du fait de son mécanisme d'action, un surdosage par ambrisentan peut potentiellement entraîner une hypotension (cf Sécurité préclinique). L'hypotension induite peut être sévère et nécessiter un traitement de réanimation. Aucun antidote n'est disponible.

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PHARMACODYNAMIE 

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PHARMACOCINÉTIQUE 

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

En raison de l'effet pharmacologique de classe, une forte dose unique d'ambrisentan (correspondant à un surdosage), pourrait réduire la pression artérielle et provoquer une hypotension et des symptômes liés à la vasodilatation.

L'ambrisentan n'a pas montré un effet inhibiteur du transport des acides biliaires ou une hépatotoxicité.

Chez le rongeur, lors de l'administration chronique d'ambrisentan à des niveaux d'exposition inférieurs aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme, une inflammation et des modifications de l'épithélium de la cavité nasale ont été observées. Et, dans une moindre mesure, chez le chien des réponses inflammatoires légères ont été observées lors de l'administration chronique d'ambrisentan à des doses élevées répétées correspondant à une exposition 20 fois plus importante que celle observée chez les patients.

Une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux a été observée dans la cavité nasale de rats traités par l'ambrisentan, à des niveaux d'exposition 3 fois supérieurs à l'ASC en clinique humaine. L'hyperplasie de l'os nasal n'a pas été observée avec ambrisentan chez les souris ou les chiens. Chez le rat, une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux est reconnue, comme une conséquence de l'inflammation nasale, compte tenu de l'expérience acquise avec d'autres composés.

Utilisé en concentrations élevées sur des cellules de mammifères in vitro, l'ambrisentan s'est révélé clastogène. Les tests sur bactéries n'ont pas retrouvé d'effet mutagène et il n'a pas été observé de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études menées in vivo.

Aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence dans des études par voie orale de 2 ans menées chez le rat et la souris. Une légère augmentation de l'incidence des fibroadénomes mammaires, tumeurs bénignes, a été observée chez le rat mâle, uniquement à la dose la plus élevée. L'exposition systémique avec ambrisentan chez le rat mâle à cette dose, mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre, était 6 fois celle obtenue à la dose clinique de 10 mg/jour.

Une atrophie tubulaire testiculaire, occasionnellement associée à une aspermie, a été observée dans des études de toxicité et de fertilité effectuées avec des doses orales répétées proches des doses utilisées en thérapeutique (sans marge de sécurité) sur des souris et des rats mâles. Les modifications au niveau testiculaire n'ont pas entièrement régressé au cours du suivi mené après arrêt du traitement. Cependant, aucune modification n'a été observée au cours des études chez les chiens, jusqu'à la 39e semaine à une exposition de 35 fois la dose utilisée chez l'homme sur la base de l'ASC. Chez les rats mâles, aucun effet de l'ambrisentan sur la mobilité des spermatozoïdes n'a été mis en évidence, quelle que soit la dose testée (jusqu'à 300 mg/kg/jour). Une légère réduction (< 10 %) du pourcentage de spermatozoïdes morphologiquement normaux a été observée à la dose de 300 mg/kg/jour, mais pas à celle de 100 mg/kg/jour (> 9 fois l'imprégnation clinique obtenue à une dose de 10 mg/jour). L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité masculine humaine n'est pas connu.

L'ambrisentan s'est révélé tératogène chez le rat et le lapin. Des anomalies de la mâchoire inférieure, de la langue et/ou du palais ont été observées à toutes les doses testées. De plus, l'étude chez le rat a montré une augmentation de l'incidence des défauts du septum interventriculaire et des troncs vasculaires, des anomalies de la thyroïde et du thymus, une ossification du basi-sphénoïde et la survenue de cas de positions de l'artère ombilicale du côté gauche de la vessie au lieu du côté droit. La tératogénicité est associée à la classe des antagonistes des récepteurs aux endothélines.

L'administration d'ambrisentan à des rats femelles à partir de la fin de la gestation et pendant la lactation a provoqué des anomalies du comportement maternel, une réduction de la survie des portées et de la capacité reproductive de la descendance (avec l'observation de petits testicules à l'autopsie) lors d'une exposition de 3 fois l'ASC de la dose maximale tolérée chez l'homme.

Chez des rats juvéniles, auxquels l'ambrisentan a été administré par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (- 3 % à - 8 %) sans modification morphologique ni neuro-comportementale a été constatée après observation de sons respiratoires, d'apnée et d'hypoxie. Ces effets sont apparus suite à des expositions correspondant à environ 1,8 à 7 fois l'exposition pédiatrique humaine de 10 mg (de 9 à 15 ans), sur la base de l'ASC. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n'est pas totalement élucidée.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation :
5 ans.
Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/08/451/002 ; 3400938657814 (RCP rév 14.02.2019) 30 cp à 5 mg.
EU/1/08/451/004 ; 3400938658064 (RCP rév 14.02.2019) 30 cp à 10 mg.
Collect et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893160411 (comprimé à 5 mg) : 49,710 euros.
UCD 3400893160350 (comprimé à 10 mg) : 49,710 euros.

Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.

Informations laboratoire

Laboratoire GlaxoSmithKline
23, rue François-Jacob. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44
Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16
Site web :  http://www.fr.gsk.com
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