TYVERB 250 mg cp pellic

Mise à jour : Mardi 02 février 2021
LAPATINIB (tosilate) 250 mg cp (TYVERB)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A PGR N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 12

  • Guide Affection de Longue Durée
  • Synthèse d'avis HAS (3)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (8)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des tyrosine kinases (Lapatinib)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE : INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DU RECEPTEUR 2 DU FACTEUR DE CROISSANCE EPIDERMIQUE HUMAIN (HER2) (LAPATINIB)
Excipients :
cellulose microcristalline, povidone K 30, sodium carboxyméthylamidon, magnésium stéarate

pelliculage :  hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde, fer jaune oxyde, fer rouge oxyde

Présentations
TYVERB 250 mg Cpr pell Fl/140

Cip : 3400941701825

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé
TYVERB 250 mg Cpr pell Fl/70

Cip : 3400941701764

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé
TYVERB 250 mg Cpr pell Fl/84

Cip : 3400941701993

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 250 mg (ovale, biconvexe ; gravé « GS XJG » sur une face ; jaune) : Flacons de 84 et de 140, munis d'un bouchon de sécurité enfant.

Modèle hospitalier : Flacon de 70, muni d'un bouchon de sécurité enfant.

COMPOSITION

 p cp
Lapatinib (DCI) ditosylate monohydraté exprimé en lapatinib 
250 mg
Excipients : Noyau du cp : cellulose microcristalline, povidone K 30, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane E 171, macrogol 400, polysorbate 80, oxydes de fer jaune et rouge E 172.
DC

INDICATIONS

Tyverb est indiqué chez l'adulte, dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) :
  • En association à la capécitabine, chez les patients ayant une maladie avancée ou métastatique en progression après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement ayant inclus du trastuzumab en situation métastatique (cf Pharmacodynamie).
  • En association au trastuzumab chez les patients ayant une maladie métastatique avec des récepteurs hormonaux négatifs, en progression après un (des) traitement(s) antérieur(s) par trastuzumab en association à une chimiothérapie (cf Pharmacodynamie).
  • En association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant une maladie métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs et pour lesquelles la chimiothérapie n'est actuellement pas envisagée. Les patientes de l'étude d'enregistrement n'avaient pas été précédemment traitées par trastuzumab ou par un inhibiteur de l'aromatase (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie). Aucune donnée relative à l'efficacité de cette association par rapport au trastuzumab en association avec un inhibiteur de l'aromatase n'est disponible dans cette population de patientes.

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des données ont montré que Tyverb associé à une chimiothérapie était moins efficace que le trastuzumab associé à une chimiothérapie.

Toxicité cardiaque :
Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés avec le lapatinib (cf Effets indésirables). Le lapatinib n'a pas été évalué chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique. L'administration de Tyverb devra faire l'objet d'une attention particulière chez les patients dont la fonction ventriculaire gauche est susceptible d'être diminuée (incluant la coadministration de médicaments potentiellement cardiotoxiques). Chez tous les patients, une évaluation de la fonction cardiaque, incluant la détermination de la FEVG devra être réalisée préalablement à toute initiation de traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG se situe dans les limites normales. La FEVG devra être contrôlée tout au long du traitement par Tyverb afin de s'assurer de l'absence de diminution de la FEVG en dessous des valeurs limites acceptables (cf Posologie et Mode d'administration).
Dans certains cas, la diminution de la FEVG peut être sévère et conduire à une insuffisance cardiaque. Des cas de décès ont été rapportés, la causalité de ces décès étant cependant incertaine. Dans les études réalisées au cours du programme de développement clinique du lapatinib, des évènements cardiaques, incluant des diminutions de la FEVG, ont été rapportés chez environ 1  % des patients. Des diminutions symptomatiques de la FEVG ont été observées chez environ 0,3 % des patients recevant lapatinib. Cependant, dans l'étude pivot, lorsque le lapatinib a été administré en association avec le trastuzumab en situation métastatique, l'incidence des évènements cardiaques, incluant des diminutions de la FEVG, a été plus élevée (7 %) par rapport à celle observée avec le lapatinib seul (2 %). Les évènements cardiaques observés dans cette étude étaient comparables en nature et en sévérité à ceux préalablement observés avec le lapatinib.
Une augmentation de l'intervalle QTc, concentration dépendante, a été démontrée dans une étude dédiée, en crossover, contrôlée versus placebo, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées.
Tyverb doit être administré avec prudence chez des patients ayant des facteurs favorisant l'allongement de l'intervalle QTc (incluant une hypokaliémie, une hypomagnésémie et un syndrome du QT long congénital) en cas de coadministration avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, ou dans des conditions qui augmentent l'exposition au lapatinib, telles que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement. Des électrocardiogrammes avec mesure du QT doivent être effectués avant le début du traitement et une à deux semaines après le début du traitement par Tyverb. Des mesures par ECG doivent également être envisagées lorsque cela est cliniquement indiqué, par exemple après l'initiation d'un traitement concomitant pouvant affecter l'intervalle QT ou interagir avec le lapatinib.
Atteinte pulmonaire et pneumopathie interstitielles :
L'utilisation de lapatinib a été associée à des cas de toxicité pulmonaire, notamment des atteintes pulmonaires et des pneumopathies interstitielles (cf Effets indésirables). Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter les symptômes d'une éventuelle toxicité pulmonaire (dyspnée, toux, fièvre) et le traitement doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes de grade 3 ou plus, selon le NCI-CTCAE. La toxicité pulmonaire peut être sévère et conduire à une insuffisance respiratoire. Des cas de décès ont été rapportés, la causalité de ces décès étant cependant incertaine.
Hépatotoxicité :
Des cas d'hépatotoxicité, d'évolution rarement fatale, sont survenus lors de l'utilisation de Tyverb.
L'hépatotoxicité peut survenir quelques jours à plusieurs mois après l'initiation du traitement. A l'initiation du traitement, les patients doivent être prévenus du risque d'hépatotoxicité. La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit être évaluée avant l'initiation du traitement, puis mensuellement ou selon la situation clinique. Tyverb doit être arrêté et ne pas être réintroduit en cas d'altérations sévères de la fonction hépatique. Les patients porteurs des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au traitement par Tyverb. Une importante étude clinique randomisée de Tyverb en monothérapie (n = 1194) a montré, après 1 an de traitement, une fréquence cumulée de 2,8 % de lésions hépatiques sévères (ALAT > 5 fois la limite supérieure de la normale, grade 3 NCI-CTCAE). La fréquence cumulée était de 10,3 % chez les patients porteurs des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 et de 0,5 % chez les non-porteurs. Le portage des allèles HLA à risque est fréquent au sein des populations caucasiennes, asiatiques, africaines et hispaniques (15 à 25 %), mais plus faible dans les populations japonaises (1 %).

Le traitement par Tyverb devra faire l'objet d'une attention particulière chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère et chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Diarrhée :
Des cas de diarrhée, y compris des diarrhées sévères, ont été rapportés sous traitement par Tyverb (cf Effets indésirables). Accompagnée d'une déshydratation, d'une insuffisance rénale, d'une neutropénie et/ou de déséquilibres électrolytiques, la diarrhée peut potentiellement menacer le pronostic vital, et des cas d'issue fatale ont été rapportés. La diarrhée survient généralement en début de traitement par Tyverb, avec presque la moitié de ces patients présentant le premier épisode diarrhéique dans les 6 premiers jours. La diarrhée dure en général 4 à 5 jours. La diarrhée induite par Tyverb est habituellement de grade peu élevé, avec des diarrhées sévères de grades 3 et 4 selon la styleification NCI-CTCAE survenant respectivement chez < 10 % et < 1 % des patients. A l'initiation du traitement, le transit intestinal des patients et autres symptômes (tels que fièvre, crampes, nausée, vomissements, sensation vertigineuse et soif) doivent être évalués pour détecter tout changement pendant le traitement et identifier les patients à risque plus élevé de diarrhées. Il est indispensable de demander aux patients de signaler rapidement toute modification de leur transit intestinal. En cas de diarrhée potentiellement sévère, la mesure du taux de neutrophiles et de la température corporelle doit être envisagée. Une prise en charge proactive de la diarrhée à l'aide de médicaments antidiarrhéiques est importante. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydroélectrolytique orale ou intraveineuse, le recours à des antibiotiques tels que les fluoroquinolones (en particulier si la diarrhée persiste au-delà de 24 heures, en cas de fièvre ou de neutropénie de grade 3 ou 4) et l'interruption ou l'arrêt du traitement par Tyverb peuvent s'avérer nécessaires (cf Posologie et Mode d'administration : Report de prise et réduction de la posologie - diarrhée).
Réactions cutanées graves :
Des réactions cutanées graves ont été rapportées sous traitement par Tyverb. Le traitement par Tyverb doit être arrêté en cas de suspicion d'érythème polymorphe ou de réactions menaçant le pronostic vital, telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique (par exemple, une éruption cutanée extensive souvent accompagnée de cloques ou de lésions au niveau des muqueuses).
Traitement concomitant par des inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome CYP3A4 :
L'administration concomitante d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l'exposition au lapatinib (cf Interactions).
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 doit être évitée en raison du risque d'augmentation de l'exposition au lapatinib (cf Interactions).
La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Tyverb (cf Interactions).
La coadministration de Tyverb avec des médicaments administrés par voie orale, substrats des cytochromes CYP3A4 et/ou CYP2C8 et ayant un index thérapeutique étroit doit être évitée (cf Interactions).
L'administration concomitante d'un traitement contenant des substances augmentant le pH gastrique doit être évitée, en raison du risque de diminution de la solubilité et de l'absorption du lapatinib (cf Interactions).
Tyverb contient du sodium :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer :

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de contraception et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.


Grossesse :

Il n'y a pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu.

Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.


Allaitement :

L'innocuité de Tyverb pendant l'allaitement n'a pas été établie. Aucune donnée sur le passage du lapatinib dans le lait maternel n'est disponible. Un retard de croissance a été observé chez les jeunes rats exposés au lapatinib via le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu chez les femmes recevant un traitement contenant Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.

Fertitlité :

Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Tyverb chez les femmes en âge de procréer.


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Tyverb n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
De par sa pharmacologie, il est peu probable que le lapatinib ait un effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil de sécurité du lapatinib doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des compétences motrices ou cognitives, ou des facultés de discernement.

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DC

SURDOSAGE

Aucun antidote spécifique de l'inhibition de la phosphorylation des récepteurs à activité tyrosine kinase EGFR (ErbB1) et/ou HER2 (ErbB2) n'existe. La dose maximale de lapatinib administrée par voie orale dans les études cliniques est de 1800 mg en une prise par jour.

Des cas, asymptomatiques et symptomatiques, de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par Tyverb. Chez les patients ayant reçu jusqu'à 5000 mg de lapatinib, les symptômes observés incluent les effets indésirables connus comme étant liés au lapatinib (cf Effets indésirables) et, dans certains cas, des douleurs au niveau du cuir chevelu et/ou une inflammation de la muqueuse. Dans un cas unique d'un patient ayant pris 9000 mg de Tyverb, une tachycardie sinusale (avec un ECG normal, par ailleurs) a également été observée.

Le lapatinib n'est pas excrété au niveau rénal de manière significative et est fortement lié aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l'hémodialyse n'apparaît pas être une méthode efficace pour augmenter l'élimination du lapatinib.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie selon le tableau clinique ou selon les recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 et 120 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures ont été observées chez la rate (incidence plus élevée du nombre d'artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) à une dose ≥ 60 mg/kg/jour (dose représentant 4 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez la lapine, le lapatinib a été associé à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg/jour (respectivement 8 % et 23 % de l'exposition clinique attendue chez l'homme) et à des avortements à la dose de 120 mg/kg/jour. A des doses ≥ 60 mg/kg/jour, une diminution du poids des fœtus et des variations mineures au niveau squelettique ont été observées. Dans une étude portant sur le développement pré et postnatal chez le rat, une diminution du taux de survie entre la naissance et le 21e jour postnatal s'est produite à des doses de 60 mg/kg/jour ou plus élevées (5 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Dans cette étude, la dose sans effet la plus élevée était de 20 mg/kg/jour.

Lors d'études de carcinogénicité par voie orale menées avec le lapatinib, des lésions cutanées sévères ont été observées aux plus fortes doses évaluées, donnant une imprégnation basée sur l'ASC, jusqu'à 2 fois chez les souris et les rats mâles, et jusqu'à 15 fois chez les rats femelles, celle relevée chez l'homme après administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour. Aucun effet carcinogène n'a été mis en évidence chez la souris. Chez le rat, une augmentation de l'incidence des hémangiomes bénins au niveau des ganglions mésentériques a été observée dans certains groupes par rapport aux groupes contrôles correspondants. Une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires a également été observée chez la rate à des imprégnations de 7 à 10 fois celle relevée chez l'homme après administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour. La signification de ces données est incertaine chez l'homme.

Aucun effet n'a été observé sur la fonction gonadique des rats mâles ou femelles, ni sur l'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (femelles) et 180 mg/kg/jour (mâles) (respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez l'homme, l'effet sur la fertilité n'est pas connu.

Aucun effet clastogène ni mutagène n'a été observé avec le lapatinib après une batterie de tests incluant : test d'aberration chromosomique chez le hamster chinois, test d'Ames, test d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain et test d'aberration chromosomique réalisé in vivo sur moelle osseuse de rat.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/07/440/005 ; CIP 3400941701825 (2008, RCP rév 26.10.2020) 140 cp.
EU/1/07/440/006 ; CIP 3400941701993 (2008, RCP rév 26.10.2020) 84 cp.
EU/1/07/440/004 ; CIP 3400941701764 (2008, RCP rév 26.10.2020) 70 cp.
  
Prix :2265,71 euros (140 comprimés).
1378,12 euros (84 comprimés).

Flacon de 140 cp : Remb séc soc à 100 % et agréé Collect dans les indications « Traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à la capécitabine ; ou en association au trastuzumab ».

Flacon de 84 cp : Remb séc soc à 100 % et agréé Collect dans les indications « Traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à un inhibiteur de l'aromatase ; ou en association au trastuzumab ».

Modèle hospitalier (flacon de 70 cp) : Collect dans les indications « Traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à la capécitabine ; ou en association au trastuzumab ».


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Informations laboratoire

Novartis Pharma SAS
8/10, Rue Henri-Sainte-Claire-Deville. CS 40150. 92563 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00
E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr
Voir la fiche laboratoire
VIDAL Recos 1
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