TRASYLOL 500 000 UIK/50 ml sol inj

Mise à jour : Jeudi 20 janvier 2022
Commercialisé

MONOGRAPHIE

Documents de référence 6

  • Synthèse d'avis HAS
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (5)

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Antihémorragiques - Antifibrinolytiques : Inhibiteurs de protéinase (Aprotinine)
Classification ATC : SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTIHEMORRAGIQUES - ANTIFIBRINOLYTIQUES : INHIBITEURS DE PROTEINASES (APROTININE)
Substance
aprotinine
Excipients :
sodium chlorure, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil :  sodium

Présentation
TRASYLOL 500 000 UIK/50 ml S inj Fl/50ml

Cip : 3400955722212

Modalités de conservation : Avant ouverture : < 25° durant 36 mois (Conserver à l'abri de la lumière, Conserver dans son emballage)

Commercialisé
Photo de conditionnement

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV à 500 000 UIK/50 ml (limpide, incolore) :  Flacon de 50 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

 p flacon
Aprotinine 
500 000 UIK*
soit277,8 U Ph Eur
Excipients : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : 176,92 mg de sodium par unité de prise.

*  UIK : Unité inhibitrice de kallicréine.

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INDICATIONS

L'aprotinine est indiquée à titre préventif pour la réduction des saignements et des besoins transfusionnels chez les patients adultes à haut risque de saignement majeur bénéficiant d'un pontage aorto-coronarien isolé sous circulation extracorporelle (c.-à-d. un pontage aorto-coronarien non associé à une autre intervention de chirurgie cardiovasculaire).
L'aprotinine doit être utilisée exclusivement après évaluation attentive des bénéfices et des risques, et après prise en compte des autres traitements disponibles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'aprotinine ne doit pas être utilisée lorsque l'intervention de pontage aorto-coronarien (PAC) est associée à une autre intervention de chirurgie cardiovasculaire car le rapport bénéfice/risque de l'utilisation de l'aprotinine dans le cadre des autres interventions cardiovasculaires n'a pas été établi.

Surveillance biologique de l'anticoagulation pendant la circulation extracorporelle :

L'aprotinine n'est pas un agent épargneur d'héparine et il est important de maintenir une anticoagulation adéquate au moyen de l'héparine pendant le traitement par l'aprotinine. Des augmentations du temps de céphaline activée (TCA) et du temps de coagulation activé avec célite (ACT-célite) sont prévisibles chez les patients traités par l'aprotinine au cours d'une intervention chirurgicale et dans les heures qui suivent l'intervention.

Le temps de céphaline activée (TCA) ne doit donc pas être utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate avec l'héparine. Chez les patients sous circulation extracorporelle (CEC) traités par l'aprotinine, l'une des trois méthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate : Temps de coagulation activé (ACT), posologie fixe d'héparine ou titration de l'héparine (voir ci-dessous). Si le temps de coagulation activé (ACT) est utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présence d'aprotinine, indépendamment des effets de l'hémodilution et de l'hypothermie.

Note complémentaire sur l'utilisation sous circulation extracorporelle :

Chez les patients sous circulation extracorporelle traités par l'aprotinine, l'une des méthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate :

  • Temps de coagulation activé (ACT) :
    L'ACT n'est pas un test de coagulation standardisé et les différentes formulations du test sont affectées différemment en présence d'aprotinine. Le test est en outre influencé par la variabilité de la dilution et de la température au cours de la circulation extracorporelle. Il a été observé que l'ACT à base de kaolin n'était pas augmenté dans les mêmes proportions par l'aprotinine que l'ACT à base de terre de diatomées (célite). Indépendamment des protocoles utilisés, de l'effet de l'hémodilution et de l'hypothermie, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présence d'aprotinine. Consulter le fabricant du test ACT pour son interprétation en présence d'aprotinine.
  • Posologie fixe d'héparine :
    La dose de charge standard d'héparine administrée au patient avant la canulation du cœur et le complément d'héparine ajouté au volume d'amorçage du circuit de CEC doivent atteindre un total d'au moins 350 UI/kg. Tout complément d'héparine doit être administré à dose fixe en fonction du poids du patient et de la durée de la CEC.
  • Dosage de l'héparinémie :
    Une méthode de titration par la protamine, méthode non influencée par l'aprotinine, peut être utilisée pour le dosage de l'héparinémie. Pour déterminer la dose de charge d'héparine, un test de dose-réponse utilisant cette titration par la protamine doit être réalisée avant l'administration d'aprotinine. Un complément d'héparine doit être administré en fonction de l'héparinémie obtenue par la titration par la protamine. Au cours de la CEC, l'héparinémie ne doit pas chuter en dessous de 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) ou en dessous du niveau indiqué par le test de dose-réponse d'héparine réalisé avant l'administration d'aprotinine.

Chez les patients traités par l'aprotinine, la neutralisation de l'héparine par la protamine après l'arrêt de la CEC doit être soit basée sur un rapport fixe à la quantité d'héparine administrée, soit contrôlée par une méthode de titration par la protamine.

Important : l'aprotinine n'est pas un agent épargneur d'héparine.

Conservation du greffon :

Le sang prélevé dans la voie centrale de perfusion de l'aprotinine ne doit pas être utilisé pour la conservation du greffon.

Réexposition à l'aprotinine :

Toute administration d'aprotinine, en particulier chez les patients ayant déjà reçu de l'aprotinine (incluant les colles de fibrine contenant de l'aprotinine), nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque en raison de la possible survenue d'une réaction allergique (cf Contre-indications, Effets indésirables). Bien que la majorité des cas de réaction anaphylactique survienne lors d'une seconde exposition dans les 12 mois suivant la première, il existe des notifications isolées de réactions de ce type survenues lors d'une réexposition plus de 12 mois après la première administration.

Un traitement d'urgence standard des réactions allergiques/anaphylactiques doit être rapidement accessible lors d'un traitement par l'aprotinine.

Évaluation du risque de réaction allergique :

Tous les patients traités par l'aprotinine doivent d'abord recevoir une dose test afin d'évaluer le risque de réaction allergique (cf Posologie et Mode d'administration). La dose test d'aprotinine ne doit être administrée que si les locaux et le matériel nécessaires à la prise en charge des réactions anaphylactiques aiguës sont disponibles sur place.

Insuffisance rénale :

Les résultats d'études observationnelles récentes indiquent que l'aprotinine pourrait déclencher une dysfonction rénale, en particulier chez des patients ayant une dysfonction rénale préexistante. Une analyse de l'ensemble des résultats des études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients ayant bénéficié d'un pontage aorto-coronaire (PAC) a montré des augmentations de la créatininémie de plus de 0,5 mg/dl par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par l'aprotinine (cf Pharmacodynamie). Il est donc recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant d'administrer l'aprotinine à des patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale ou à des patients présentant des facteurs de risque (comme un traitement concomitant par les aminoglycosides).

Une augmentation des taux d'insuffisance rénale et de mortalité par rapport à des témoins historiques appariés pour l'âge a été rapportée chez les patients traités par l'aprotinine au cours d'hypothermies profondes avec arrêt circulatoire sous CEC accompagnant les opérations de l'aorte thoracique. Une héparinisation appropriée doit être effectuée (voir également ci-dessus).

Mortalité :

Les informations sur la mortalité au cours des essais cliniques randomisés sont précisées à la rubrique Pharmacodynamie.

Une association entre l'administration d'aprotinine et une augmentation de la mortalité a été rapportée dans certaines études observationnelles non randomisées (par exemple, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), tandis que d'autres études non randomisées n'ont pas rapporté une telle association (par exemple Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). Dans ces études, l'aprotinine a généralement été administrée à des patients ayant davantage de facteurs de risque d'augmentation de la mortalité avant l'intervention chirurgicale que les patients des autres groupes de traitement.

La plupart des études n'ont pas pris correctement en compte ces différences de facteurs de risque à l'inclusion et l'influence de ces facteurs de risque sur les résultats n'est pas connue. L'interprétation de ces études observationnelles est donc limitée et une association entre l'administration d'aprotinine et l'augmentation de la mortalité ne peut être ni établie ni réfutée. L'aprotinine ne doit donc être administrée que dans l'indication autorisée du pontage aorto-coronarien isolé, après avoir évalué attentivement les bénéfices et risques éventuels.

Une publication de Fergusson et coll. 2008 a analysé les données d'un essai contrôlé randomisé « Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial » (BART), et rapporté un taux de mortalité plus élevé chez les patients traités par l'aprotinine que chez les patients traités par l'acide tranexamique ou l'acide aminocaproïque. Cependant, en raison de plusieurs insuffisances méthodologiques, aucune conclusion robuste concernant les risques cardiovasculaires ne peut être tirée des résultats de l'essai BART.

Ce médicament contient 176,92 mg de sodium par unité de prise. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène ou embryotoxique de l'aprotinine n'a été observé lors des études chez l'animal.

L'aprotinine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice possible justifie le risque potentiel. En cas d'effets indésirables sévères (comme une réaction anaphylactique, un arrêt cardiaque, etc.), avec les mesures thérapeutiques qui s'ensuivent, les conséquences pour le fœtus doivent être prises en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque.


Allaitement :

On ne sait pas si l'aprotinine est excrétée dans le lait maternel. Cependant, l'aprotinine n'étant pas biodisponible après administration orale, le médicament éventuellement présent dans le lait ne devrait pas produire d'effet systémique chez l'enfant allaité.

Fertilité :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée concernant la fécondité chez l'homme ou la femme.


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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Toxicité aiguë :

Chez le rat, le cobaye, le lapin et le chien, l'injection rapide de fortes doses (> 150 000 UIK/kg) a entraîné une réduction de la pression artérielle d'ampleur variable, qui a rapidement cessé.

Toxicité sur la reproduction :

Chez le rat, les études ont montré qu'une administration intraveineuse quotidienne d'aprotinine à des doses allant jusqu'à 80 000 UIK/kg n'a entraîné aucune toxicité chez les femelles gestantes, aucune embryotoxicité ni aucune fœtotoxicité. L'administration de doses allant jusqu'à 100 000 UIK/kg/jour n'a pas influencé la croissance ni le développement des petits et l'administration de doses de 200 000 UIK/kg/jour n'a pas été tératogène.

Chez le lapin, l'administration intraveineuse de doses quotidiennes de 100 000 UIK/kg n'a présenté aucune toxicité chez les femelles gestantes, ni aucun effet embryotoxique, fœtotoxique ou tératogène.

Potentiel mutagène :

L'aprotinine a donné une réponse négative avec le test d'AMES (sur les souches Salmonella/Microsome) et avec le test d'altération primaire de l'ADN (B.subtilis).

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INCOMPATIBILITÉS

Ne pas mélanger à des médicaments à base de plasminogène, d'urokinase, d'héparine, de corticostéroïdes ou de tétracyclines, ni à des solutions nutritives contenant des acides aminés ou des émulsions huileuses.

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MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Trasylol en solution est compatible pendant 24 heures avec les solutions IV couramment utilisées et sa compatibilité a été vérifiée avec des solutions de chlorure de sodium, solution glucosée jusqu'à 20 %, solution de Ringer lactate.

Injection intraveineuse lente, généralement par l'intermédiaire d'une perfusion lorsque de fortes doses sont nécessaires.

Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement afin de vérifier l'absence de particules et de changement de couleur avant l'administration. Tout résidu de solution inutilisé doit être jeté.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en chirurgie thoracique et cardiovasculaire.
AMM3400955722212 (1991, RCP rév 14.05.2020).
Collect.

Titulaire de l'AMM : Nordic Group BV, Siriusdreef 41, 2132 WT Hoofddorp, Pays-Bas.

Informations laboratoire

NORDIC PHARMA SAS
251, boulevard Pereire, 75017 Paris
Tél : 01 70 37 28 00
Info médic et pharmacovigilance :
E-mail : pvfrance@nordicpharma.com
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VIDAL Recos 1
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