TOLVAPTAN TEVA 30 mg et 60 mg cp

Mise à jour : Vendredi 15 avril 2022
Commercialisé

MONOGRAPHIE

Documents de référence 4

  • Fiche d’Information Thérapeutique
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (3)

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Urologie - Néphrologie (Polykystose rénale autosomique dominante : tolvaptan)
Classification ATC : SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : DIURETIQUES - AUTRES DIURETIQUES : ANTAGONISTES DE LA VASOPRESSINE (TOLVAPTAN)
Substance (TOLVAPTAN TEVA 60 mg cp)
tolvaptan
Substance (TOLVAPTAN TEVA 30 mg cp)
tolvaptan
Excipients :
TOLVAPTAN TEVA 60 mg cp : sodium laurylsulfate, povidone K 29/32, cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
TOLVAPTAN TEVA 30 mg cp : sodium laurylsulfate, povidone K 29/32, cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
TOLVAPTAN TEVA 60 mg cp :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate, éthanol

TOLVAPTAN TEVA 30 mg cp :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate, éthanol

Présentation
TOLVAPTAN TEVA 30 mg et 60 mg Cpr Plq/4 (7x30mg+7x60mg)

Cip : 3400930205273

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 30%

Commercialisé
Source : RCP du 02/02/2022

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé de 30 mg : comprimé non pelliculé, de forme ronde, de couleur blanche à blanc cassé, comportant la mention « T5 » gravée en creux sur une face, l'autre face étant lisse. Diamètre : environ 6,80 mm.

Comprimé de 60 mg : comprimé non pelliculé, en forme de baril, de couleur blanche à blanc cassé, comportant la mention « A0 » gravée en creux sur une face, l'autre face étant lisse. Dimensions : environ 10,60 mm x 6,30 mm.

56 comprimés sous 4 plaquettes contenant 7 comprimés de 30 mg et 7 comprimés de 60 mg.

COMPOSITION

Pour un comprimé de 30 mg :

Tolvaptan : 30 mg

Pour un comprimé de 60 mg :

Tolvaptan : 60 mg

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé de 30 mg contient environ 40,87 mg de lactose (sous forme monohydratée) et 1,30 mg d'éthanol.

Chaque comprimé de 60 mg contient environ 81,73 mg de lactose (sous forme monohydratée) et 2,60 mg d'éthanol.


Excipients :

Laurylsulfate de sodium, povidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.


DC

INDICATIONS

TOLVAPTAN TEVA est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l'adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 4 à l'initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie (voir rubrique Pharmacodynamie).


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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Hépatotoxicité idiosyncrasique

Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT), avec des cas peu fréquents d'augmentations concomitantes de la bilirubine totale (BT).

Depuis la commercialisation du tolvaptan chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.

Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, l'atteinte hépatocellulaire (correspondant à des augmentations de l'ALAT > 3 x LSN) est apparue dans les 3 à 14 mois après l'initiation du traitement et ces augmentations ont été réversibles avec les taux d'ALAT revenant à des valeurs < 3 x LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles après l'arrêt rapide du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d'atteinte hépatique importante. Des modifications similaires, avec d'autres médicaments, ont été associées à un risque potentiel de causer des lésions hépatiques irréversibles pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables).

Les médecins prescripteurs doivent se conformer scrupuleusement aux mesures de sécurité exigées ci-dessous.

Pour limiter le risque d'atteinte hépatique importante et/ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine est requis avant l'initiation du traitement par TOLVAPTAN TEVA, puis mensuellement pendant 18 mois et tous les 3 mois par la suite. Une surveillance concomitante des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique (tels que fatigue, anorexie, nausées, gêne dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urines foncées ou jaunisse) est recommandée.

L'utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) chez les patients présentant, avant l'initiation du traitement, des taux d'ALAT, d'ASAT ou de BT anormaux répondant aux critères d'arrêt définitif (voir ci-après). En cas de taux initiaux anormaux inférieurs aux seuils imposant un arrêt définitif du traitement, le tolvaptan ne peut être instauré que si les bénéfices l'emportent sur les risques potentiels. Les tests de la fonction hépatique doivent dans ce cas être poursuivis à une fréquence plus élevée. L'avis d'un hépatologue est recommandé.

Durant les 18 premiers mois de traitement, TOLVAPTAN TEVA ne peut être dispensé qu'aux patients dont le médecin a jugé que la fonction hépatique était compatible avec la poursuite du traitement.

En cas d'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique ou si des augmentations anormales cliniquement significatives de l'ALAT ou de l'ASAT sont détectées pendant le traitement, l'administration de TOLVAPTAN TEVA doit être immédiatement interrompue et de nouvelles analyses, incluant le dosage de l'ALAT, de l'ASAT, de la BT et des phosphatases alcalines (PA), doivent être réalisées dès que possible (idéalement dans les 48 heures à 72 heures). Les analyses doivent se poursuivre à une fréquence plus élevée jusqu'à ce que les symptômes/signes/anomalies des paramètres biologiques se stabilisent ou disparaissent, auquel cas le traitement par TOLVAPTAN TEVA peut être réinitié.

La pratique clinique actuelle suggère que le traitement par TOLVAPTAN TEVA doit être interrompu s'il est confirmé que les taux de transaminases augmentent ou restent élevés et il doit être arrêté définitivement si des augmentations importantes et/ou des symptômes cliniques d'atteinte hépatique persistent.

Les recommandations pour l'arrêt définitif incluent :

  • ALAT ou ASAT > 8 fois LSN
  • ALAT ou ASAT > 5 fois LSN pendant plus de deux semaines
  • ALAT ou ASAT > 3 fois LSN et (BT > 2 fois LSN ou rapport international normalisé [RIN] > 1,5)
  • ALAT ou ASAT > 3 fois LSN avec symptômes persistants d'atteinte hépatique comme indiqué ci-dessus.

Si les taux d'ALAT et d'ASAT restent inférieurs à 3 fois la LSN, le traitement par TOLVAPTAN TEVA peut être réinstauré avec prudence, aux mêmes doses ou à des doses inférieures, en procédant à des surveillances fréquentes. En effet, chez certains patients, les taux de transaminases semblent se stabiliser avec la poursuite du traitement.

Accès à l'eau

Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d'eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent donc avoir accès à l'eau (ou à d'autres liquides aqueux) et être capables d'en boire en quantités suffisantes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il faut recommander aux patients de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d'éviter une soif excessive ou une déshydratation.

En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu'ils aient soif ou non, et boire à nouveau la nuit à chaque épisode de nycturie.

Déshydratation

Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d'insuffisance rénale. Une surveillance rigoureuse du poids corporel est recommandée. Une réduction progressive du poids corporel peut être un signe précoce de déshydratation progressive. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées qui peuvent inclure la nécessité d'interrompre le traitement ou de réduire la posologie du tolvaptan et d'augmenter l'apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies nuisant à un apport hydrique approprié ou présentant un risque accru de perte d'eau, par exemple en cas de vomissements ou de diarrhée.

Obstruction des voies urinaires

La diurèse doit être assurée. Les patients présentant une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d'une hypertrophie de la prostate ou de troubles de la miction, sont exposés à un risque plus important de rétention urinaire aiguë.

Equilibre hydro-électrolytique

Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients. L'administration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique Effets indésirables) ; le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypernatrémie (voir rubrique Contre-indications). Par conséquent, la créatinine sérique, les électrolytes et les symptômes de déséquilibre électrolytique (par exemple : vertiges, évanouissement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable, hyperréflexie, convulsions, coma) doivent être évalués avant et après l'initiation du traitement par le tolvaptan afin de déceler toute déshydratation éventuelle.

Lors d'un traitement à long terme, les électrolytes doivent être surveillés au moins tous les trois mois.

Anomalies de la natrémie

Les anomalies de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par tolvaptan.

Anaphylaxie

Depuis sa commercialisation, de très rares cas d'anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l'administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu après la première administration de tolvaptan. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Les patients présentant une hypersensibilité connue à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (par exemple, le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fenoldopam ou la mirtazapine) sont susceptibles de présenter une réaction d'hypersensibilité au tolvaptan (voir rubrique Contre-indications).

En cas de réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves, l'administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L'hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique Contre-indications), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves.

Diabète

Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par exemple, supérieure à 300 mg/dL) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant le traitement par le tolvaptan.

Le tolvaptan peut causer une hyperglycémie (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent être traités avec prudence. Ceci s'applique en particulier aux patients présentant un diabète de type II insuffisamment contrôlé.

Augmentation de l'uricémie

La diminution de la clairance rénale de l'acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation de l'uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dL) a été rapportée plus fréquemment chez les patients du groupe tolvaptan (6,2 %) que chez ceux du groupe placebo (1,7 %). Des effets indésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par tolvaptan (28/961 ; 2,9 %) que chez les patients recevant un placebo (7/483 ; 1,4 %). En outre, une augmentation de l'utilisation d'allopurinol et d'autres médicaments employés pour traiter la goutte a été observée dans l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les effets sur l'uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l'osmolalité urinaire et peuvent être cliniquement significatifs. Néanmoins, les événements d'augmentation de l'uricémie et/ou de goutte étaient sans gravité et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement dans l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les taux d'acide urique doivent être évalués avant l'initiation du traitement par TOLVAPTAN TEVA et, si nécessaire, pendant le traitement, en fonction des symptômes.

Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG)

Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur la PKRAD lors de l'initiation du traitement par tolvaptan.

Maladie rénale chronique

Les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité de TOLVAPTAN TEVA chez les patients atteints de MRC en fin de stade 4 (DFGe < 25 mL/min/1,73 m2) sont limitées. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l'insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5.

Lactose

TOLVAPTAN TEVA contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ethanol

TOLVAPTAN TEVA 30 mg, comprimé

Ce médicament contient 1,30 mg d'alcool (éthanol) par comprimé, équivalant à 1 % p/p ou 1,25 % v/p. La quantité contenue dans les 30 mg de ce médicament équivaut à moins de 1 mL de bière ou 1 mL de vin.

TOLVAPTAN TEVA 60 mg, comprimé

Ce médicament contient 2,60 mg d'alcool (éthanol) par comprimé, équivalant à 1 % p/p ou 1,25 % v/p. La quantité contenue dans les 60 mg de ce médicament équivaut à moins de 1 mL de bière ou 1 mL de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.


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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de tolvaptan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). TOLVAPTAN TEVA n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

TOLVAPTAN TEVA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. TOLVAPTAN TEVA est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le tolvaptan a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.


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DC

SURDOSAGE

Des doses orales uniques allant jusqu'à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu'à 300 mg une fois par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans les études menées chez des volontaires sains. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'intoxication au tolvaptan. On peut s'attendre à ce que les signes et symptômes d'un surdosage aigu soient ceux d'un effet pharmacologique excessif : augmentation de la natrémie, polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie.

Il n'a pas été observé de mortalité chez le rat et le chien après l'administration de doses orales uniques de 2 000 mg/kg (dose maximale possible). Une dose orale unique de 2 000 mg/kg a été mortelle chez la souris. Les symptômes de toxicité chez la souris incluaient une diminution de l'activité locomotrice, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.

En cas de suspicion d'un surdosage de tolvaptan, une évaluation des signes vitaux, un ionogramme, un ECG et un bilan liquidien sont recommandés. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu'à diminution de l'aquarèse. La dialyse peut s'avérer inefficace pour éliminer le tolvaptan en raison de sa forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (> 98 %).


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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Une tératogénicité a été observée chez des lapins recevant 1 000 mg/kg/jour (2,6 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'Homme de 120 mg/jour). Aucun effet tératogène n'a été observé chez le lapin à une dose de 300 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'Homme de 120 mg/jour). Dans une étude péri- et post-natale chez le rat, un retard dans l'ossification et une diminution du poids corporel chez les jeunes rats ont été observés à la dose la plus élevée de 1 000 mg/kg/jour.

Deux études de fertilité chez le rat ont mis en évidence des effets chez les parents (diminution de la consommation alimentaire et de la prise de poids corporel, salivation), mais le tolvaptan n'a pas affecté les capacités de reproduction des mâles et aucun effet sur les fœtus n'a été observé. Chez les femelles, des cycles œstraux anormaux ont été constatés au cours des deux études.

La dose sans effet néfaste observable (DSENO ou NOAEL) concernant les effets sur la reproduction chez les femelles (100 mg/kg/jour) était environ 4,4 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'Homme de 120 mg/jour.


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PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en néphrologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM
CIP 3400930205273 (Plq/4 (7x30mg+7x60mg)).
Prix :
526,97 euros (Plq/4 (7x30mg+7x60mg)).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 30% dans l' indication :

« pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale chez les patients adultes atteints de PKRAD authentifiée (critères de Ravine modifiés par Pei, histoire familiale, ou test génétique), avec une maladie rénale chronique (MRC) avec un DFG > 25 mL/min/1,73 m2 et progresseurs selon les critères suivants :

  • une néphromégalie importante associée à un risque de perte de fonction rénale, c'est-à-dire :
    • un volume rénal ajusté à la taille > 600 ml/m à l'IRM ; ≥ 630 ml/m à l'échographie ; ou
    • une longueur des reins > 16,7 cm à l'IRM ; > 16,8 cm à l'échographie ;
  • et des signes d'évolution rapide de la maladie tels que :
    • la présence de manifestations cliniques (douleurs rénales, hémorragie intra-kystique, infection intra-kystique, hématurie macroscopique, hypertension artérielle avant 35 ans, complications urologiques avant 35 ans) ; ou
    • une perte significative du DFG d'au moins 3,5 ml/min/an (appréciée par les formules du MDRD, CKD-EPI ou par la clairance de la créatinine) ».

Collect.
 

Titulaire de l'AMM : Teva BV, Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Pays-Bas.

Informations laboratoire

TEVA SANTÉ
100-110, esplanade du Général-de-Gaulle
92931 La Défense cedex
Standard/Pharmacovigilance/Info médic :
Tél (n° Vert) : 08 00 51 34 11
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