TEVAGRASTIM 48 MUI/0,8 ml sol inj/p perf

Tevagrastim 30 MUI/0,5 mL solution injectable/pour perfusion

Solution injectable/pour perfusion (limpide et incolore).
Boîte contenant 1 seringue préremplie de 0,5 mL de solution + 1 aiguille d'injection munie d'un dispositif de sécurité.

Tevagrastim 48 MUI/0,8 mL solution injectable/pour perfusion

Solution injectable/pour perfusion (limpide et incolore).
Boîte contenant 1 seringue préremplie de 0,8 mL de solution + 1 aiguille d'injection munie d'un dispositif de sécurité.

Chaque mL de solution injectable/pour perfusion contient 60 millions d'unités internationales [MUI] de filgrastim (600 μg/mL).

Tevagrastim 30 MUI/0,5 mL solution injectable/pour perfusion :

Chaque seringue préremplie contient 30 MUI (300 μg) de filgrastim dans 0,5 mL de solution injectable/pour perfusion.

Tevagrastim 48 MUI/0,8 mL solution injectable/pour perfusion :

Chaque seringue préremplie contient 48 MUI (480 μg) de filgrastim dans 0,8 mL de solution injectable/pour perfusion.

Le filgrastim (facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes) est produit par la technique de l'ADN recombinant, sur Escherichia coli K802.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution contient 50 mg de sorbitol.

Tevagrastim est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. La sécurité et l'efficacité de Tevagrastim sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Tevagrastim est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme de Tevagrastim est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) de ≤ 0,5 x 10⁹/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

Tevagrastim est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (PNN inférieur ou égal à 1,0 x 10⁹/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes les indications

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou des traitements suivants a été rapportée chez des patients traités par filgrastim. Le filgrastim doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer de filgrastim à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Après l'administration de G-CSF, des réactions indésirables pulmonaires ont été rapportées, en particulier des maladies pulmonaires interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire, peut être un signe préliminaire d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Le filgrastim doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié.

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l'arrêt du traitement par filgrastim ou pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d'urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement est retardé, a été rapporté après l'administration de G-CSF et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes de syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique Effets indésirables).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sains après une administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. Par conséquent, une surveillance du volume de la rate doit être instituée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Il a été noté qu'une réduction de dose de filgrastim ralentissait ou stoppait la progression de l'hypertrophie splénique chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère et qu'une splénectomie a été nécessaire chez 3 % des patients.

Croissance de cellules malignes

Le facteur stimulant les colonies de granulocytes peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont également pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique

La tolérance et l'efficacité de l'administration de filgrastim chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Le filgrastim n'est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Leucémie aiguë myéloïde

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées, le filgrastim doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire. La tolérance et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8 ; 21) ; t(15 ; 17) ; et inv(16)).

Thrombocytopénie

Des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez des patients recevant du filgrastim. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Il faut envisager d'interrompre temporairement le traitement ou de diminuer la dose de filgrastim chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère qui développent une thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 100 x 10⁹/L).

Leucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 x 10⁹/L a été observée chez moins de 5 % des patients atteints de cancer recevant des doses de filgrastim supérieures à 0,3 MUI (3 μg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est souhaitable de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par filgrastim. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10⁹/L après la date attendue du nadir, le filgrastim doit être arrêté immédiatement. Cependant, pendant la période d'administration du filgrastim en vue d'une mobilisation des CSP périphériques, le traitement par le filgrastim doit être arrêté ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/L.

Immunogénicité

Comme avec toutes les autres protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Les taux de production d'anticorps anti-filgrastim sont généralement faibles. Des anticorps liants peuvent être présents comme avec tous les médicaments biologiques ; cependant, jusqu'à présent, ils n'ont pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite

Des cas d'aortite ont été rapportés après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, douleurs dorsales et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par tomodensitométrie (TDM) et a été généralement résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF (voir également rubrique Effets indésirables).

Mises en garde spéciales et précautions associées aux comorbidités

Précautions particulières en cas de trait drépanocytaire et d'anémie falciforme

Des crises drépanocytaires, dans certains cas d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation de filgrastim chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription de filgrastim chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.

Ostéoporose

Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par le filgrastim est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des posologies établies.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Une prudence particulière est requise lors du traitement de patients par chimiothérapie à doses élevées car les effets bénéfiques sur l'évolution tumorale n'ont pas été démontrés et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus, en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer au Résumé des caractéristiques du produit de la chimiothérapie utilisée).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement par le filgrastim seul n'agit pas en soi sur la thrombocytopénie ni sur l'anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Du fait de l'administration possible de doses plus élevées de chimiothérapie (c'est-à-dire, dose complète du schéma prescrit), les risques de thrombocytopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'agents de chimiothérapie, seuls ou associés, connus pour être thrombopéniants.

Il a été montré que l'utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit l'ampleur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon

Dans le cadre d'étude observationnelle post-autorisation, le pegfilgrastim, une forme alternative de G-CSF, combiné à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l'apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon. Il n'a pas été observé d'association similaire entre le filgrastim et des cas de SMD/LAM. Néanmoins, les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM.

Autres précautions particulières

Les effets de filgrastim chez les patients ayant une diminution substantielle des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Le filgrastim agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ou avec une infiltration de moelle osseuse par la tumeur).

Occasionnellement, des troubles vasculaires ont été rapportés, parmi lesquels des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques, chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (RGCH), avec dans certains cas une issue fatale, ont été observés chez des patients recevant le G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie).

L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteur de croissance a été associée à des anomalies transitoires à la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une mobilisation des CSP

Mobilisation

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (le filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34⁺ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie myélosuppressive très intensive peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des CSP périphériques pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34⁺ ≥ 2,0 x 10⁶/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associée à celle du filgrastim s'est montrée efficace pour la mobilisation des cellules souches. Si une greffe de CSP est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par filgrastim. Les résultats de la quantification des cellules CD34⁺ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD34⁺ réinjectées et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.

La recommandation de rendements minimum de cellules CD34⁺ ≥ 2 x 10⁶/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34⁺ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de CSP

La mobilisation des CSP est sans bénéfice direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.

La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses.

La tolérance et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombocytopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L), consécutive à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 10⁹/L ont été attribués à la procédure de cytaphérèse.

Si plus d'une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 10⁹/L avant la cytaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 10⁹/L.

La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.

Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru et chronique de RGCH, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de NCS

Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère et développant une leucémie ou présentant des signes d'évolution leucémique.

Numération sanguine

D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment une anémie ou des augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc requise.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Avant d'établir un diagnostic de NCS, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.

De rares cas (environ 3 %) de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémies ont été observés lors des essais cliniques chez des patients atteints de NCS traités par filgrastim. Ces observations n'ont été faites que dans les cas de neutropénie congénitale. Cependant, les SMD et les leucémies sont des complications naturelles de la maladie et la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients, dont la formule cytogénétique était initialement normale, a développé des anomalies, dont la monosomie 7, au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme des patients atteints de NCS favorise l'apparition d'anomalies cytogénétiques, de SMD ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients, à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales, doivent être écartées.

Des hématuries ont été fréquentes et des protéinuries sont survenues chez quelques patients. Des analyses d'urine doivent être effectuées régulièrement afin de les déceler.

La tolérance et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numération sanguine

Les PNN doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller le nombre absolu de PNN quotidiennement au cours des 2 à 3 premiers jours du traitement par le filgrastim. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l'administration intermittente des doses de 30 MUI/jour (300 μg/jour) de filgrastim, on peut observer des fluctuations importantes du nombre absolu de PNN. Afin de déterminer le nadir du nombre absolu de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration du filgrastim.

Risques liés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Le filgrastim ne prévient pas la thrombocytopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses ou des associations plus importantes de ces médicaments avec un traitement par le filgrastim, les risques de thrombocytopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes

Les infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou les affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de filgrastim pour le traitement de la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.

Tous les patients

Sorbitol

Tevagrastim contient du sorbitol (E420). L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

Pour l'administration par voie intraveineuse

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués porteurs d'une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et doivent être contre-indiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative.

L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de filgrastim chez la femme enceinte.

Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Une augmentation de l'incidence des pertes embryonnaires a été observée chez le lapin à une exposition nettement supérieure à l'exposition clinique, et en présence de toxicité maternelle (voir rubrique Sécurité préclinique). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes.

Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le filgrastim/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés allaités/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le filgrastim en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le filgrastim n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le filgrastim peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l'administration du filgrastim (voir rubrique Effets indésirables).

Les effets d'un surdosage du filgrastim n'ont pas été établis.

L'arrêt du traitement par le filgrastim est suivi habituellement d'une chute de 50 % des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

Le filgrastim a été testé dans des études de toxicité par administration répétée d'une durée allant jusqu'à 1 an. Elles ont révélé des changements attribuables aux effets pharmacologiques attendus, incluant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une splénomégalie. Tous ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L'administration intraveineuse de filgrastim (80 μg/kg/jour) à des lapins pendant la période d'organogenèse était toxique pour la femelle et a augmenté le nombre d'avortements spontanés et de pertes post-implantatoires. Une diminution de la taille moyenne des portées vivantes et du poids des fœtus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre filgrastim similaire au produit de référence, des résultats comparables ainsi qu'une augmentation des malformations fœtales ont été observées à 100 μg/kg/jour, dose toxique pour la femelle correspondant à une exposition systémique d'environ 50-90 fois les expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de 5 μg/kg/jour. Dans cette étude, la dose sans effet indésirable pour le développement embryo-fœtal était de 10 μg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique environ 3-5 fois supérieure aux expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique.

Chez les rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n'a été observée à des doses allant jusqu'à 575 μg/kg/jour. La progéniture de rats ayant reçu du filgrastim pendant les périodes périnatales et de lactation présentait un retard dans la différenciation externe et un retard de croissance (≥ 20 μg/kg/jour), et le taux de survie était légèrement réduit (100 μg/kg/jour).

Le filgrastim n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

Tevagrastim ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique sauf lorsqu'il est dilué comme mentionné en rubrique Elimination/Manipulation.

30 mois.

Après dilution : La stabilité physico-chimique de la solution diluée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C a été démontrée. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pendant sa durée de conservation et pour une utilisation en ambulatoire, le produit peut être retiré du réfrigérateur (2 °C-8 °C) et conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pour une période unique de maximum 4 jours. Si le produit n'est pas utilisé dans les 4 jours, il peut être replacé au réfrigérateur (2 °C-8 °C) jusqu'à la date de péremption. Éliminer les seringues si elles sont conservées à une température supérieure à 8 °C pendant plus de 4 jours.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique Durée de conservation.

Si nécessaire, Tevagrastim peut être dilué dans une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %).

La concentration finale ne doit pas être inférieure à 0,2 MUI (2 μg) par mL.

Avant toute utilisation, la solution doit être contrôlée visuellement. Seules les solutions limpides et dépourvues de particules peuvent être utilisées.

Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MUI (15 μg) par mL, il faut ajouter de la sérum albumine humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/mL.

Exemple : Dans un volume d'injection final de 20 mL, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MUI (300 μg), 0,2 mL de sérum albumine humaine à 200 mg/mL (20 %).

Après dilution dans une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %), Tevagrastim est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Tevagrastim ne contient aucun conservateur. Du fait d'un risque possible de contamination microbienne, les seringues de Tevagrastim sont à usage unique.

Une exposition accidentelle à la congélation n'affecte pas la stabilité de Tevagrastim.

Utilisation de la seringue préremplie munie d'un dispositif de sécurité

Le dispositif de sécurité de l'aiguille couvre l'aiguille après l'injection pour prévenir toute blessure. Le dispositif de sécurité n'affecte en rien le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu'à ce que la dose entière ait été administrée et qu'il ne soit plus possible d'appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer l'aiguille du patient. Le dispositif de sécurité couvrira l'aiguille dès que le piston sera relâché.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière trimestrielle.

Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière trimestrielle.