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TASIGNA 200 mg gél

Mise à jour : Lundi 30 Novembre 2020
NILOTINIB (chlorhydrate) 200 mg gél (TASIGNA) Commercialisé
Soyez prudent N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des tyrosine kinases (Nilotinib)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE : INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE BCR-ABL (NILOTINIB)
Excipients :
crospovidone, poloxamère 188, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate

enveloppe de la gélule :  gélatine

colorant (gélule) :  titane dioxyde, fer jaune oxyde

encre d'impression :  encre d'impression rouge, gomme laque, éthanol anhydre, alcool isopropylique, alcool butylique, propylèneglycol, ammoniac solution concentré, potassium hydroxyde, fer rouge oxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentations
TASIGNA 200 mg Gél 4Plq/28 (112)

Cip : 3400921687613

Modalités de conservation : Avant ouverture : < 30° durant 36 mois (Conserver à l'abri de l'humidité, Conserver dans son emballage)

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé
TASIGNA 200 mg Gél Plaq/28

Cip : 3400921687552

Modalités de conservation : Avant ouverture : < 30° durant 36 mois (Conserver dans son emballage, Conserver à l'abri de l'humidité)

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 50 mg (composée d'une coiffe rouge opaque et d'un corps opaque de couleur jaune clair, de taille 4, portant l'inscription « NVR/ABL » imprimée en noir sur la coiffe, contenant une poudre blanche à jaunâtre) : Conditionnement contenant 120 gélules (3 boîtes de 40), sous plaquettes.
Gélule à 150 mg (opaque, de couleur rouge, de taille 1, portant l'inscription « NVR/BCR » imprimée en noir, contenant une poudre blanche à jaunâtre) : Boîtes de 28 (conditionnement hebdomadaire : 7 plaquettes de 4 gélules) et de 112 (conditionnement mensuel se composant de 4 conditionnements hebdomadaires individuels).
Gélule à 200 mg (opaque, de couleur jaune clair, de taille 0, portant l'inscription « NVR/TKI » imprimée en rouge, contenant une poudre blanche à jaunâtre) : Boîtes de 28 (conditionnement hebdomadaire : 7 plaquettes de 4 gélules) et de 112 (conditionnement mensuel se composant de 4 conditionnements hebdomadaires).

COMPOSITION

 p gélule
Nilotinib chlorhydrate monohydraté exprimé en nilotinib 
50 mg
ou150 mg
ou200 mg
Excipients :

Lactose monohydraté, crospovidone de type A, poloxamère 188, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Enveloppe : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) (gél 50 mg et 150 mg).

Encre d'impression :

Gélule à 50 mg : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.

Gélule à 150 mg : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), alcool n-butylique, propylène glycol, alcool anhydre, alcool isopropylique, hydroxyde d'ammonium.

Gélule à 200 mg : gomme laque (E904), alcool anhydre, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol, solution forte d'ammoniaque, hydroxyde de potassium, oxyde de rouge (E172).


Excipient à effet notoire : lactose monohydraté : 39,03 mg/gélule à 50 mg ; 117,08 mg/gélule à 150 mg ; 156,11 mg/gélule à 200 mg.

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INDICATIONS

Tasigna 50 mg, 150 mg et 200 mg :
Tasigna est indiqué dans le traitement :
  • des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive en phase chronique nouvellement diagnostiquée,
  • des patients pédiatriques atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib.
Tasigna 50 mg et 200 mg :
Tasigna est indiqué dans le traitement :
  • des patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib. Les données d'efficacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Aplasie médullaire :
Le traitement par le nilotinib est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3/4 selon la classification internationale « National Cancer Institute Common Toxicity Criteria »). Leur incidence est plus fréquente chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à l'imatinib, en particulier chez les patients en phase accélérée. Il convient de pratiquer un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, et une fois par mois ensuite, ou lorsque cela est cliniquement justifié. En général, l'aplasie médullaire a été réversible et elle a pu être traitée par une interruption temporaire du traitement par Tasigna ou en diminuant la posologie (cf Posologie et Mode d'administration).
Allongement de l'intervalle QT :
On a constaté que le nilotinib entraîne un allongement dose-dépendant de la repolarisation ventriculaire cardiaque (mesurée par l'intervalle QT sur l'ECG) chez les patients adultes et pédiatriques.
Dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l'intervalle QTcF à l'état d'équilibre a été de 6 ms par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF > 480 ms. On n'a observé aucun épisode de torsades de pointes.
Dans l'étude de phase II (Tasigna 50 mg et 200 mg) menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l'imatinib recevant 400 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyennée de l'intervalle QTcF dans des conditions standard a été de 5 ms et 8 ms respectivement par rapport aux valeurs initiales. Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez moins de 1 % des patients. Au cours des études cliniques, on n'a observé aucun épisode de torsades de pointes.
Dans une étude menée chez des volontaires sains au cours de laquelle les expositions ont été comparables à celles observées chez les patients, la variation moyenne de l'intervalle QTcF, après soustraction des valeurs obtenues avec le placebo, a été de 7 ms par rapport aux valeurs initiales (IC ± 4 ms). Aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF supérieur à 450 ms. En outre, aucun cas d'arythmies cliniquement significatives n'a été observé pendant l'étude, et notamment aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes).
Un allongement significatif de l'intervalle QT peut survenir en cas de prise inappropriée de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus comme étant susceptibles d'induire un allongement de l'intervalle QT et/ou des aliments (cf Interactions). En présence d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie, cet effet peut se renforcer. Un allongement de l'intervalle QT peut exposer les patients à un risque de complications fatales.
Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc ou présentant un risque significatif de développer un allongement de l'intervalle QTc, tels que ceux :
  • présentant un allongement congénital de l'intervalle QT ;
  • présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative) ;
  • prenant des médicaments antiarythmiques ou d'autres substances entraînant un allongement de l'intervalle QT.
Il est conseillé de surveiller étroitement un effet sur l'intervalle QTc et de réaliser un ECG initial avant l'instauration du traitement par le nilotinib et lorsque cela est cliniquement justifié. L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant de débuter le traitement par Tasigna, et ces paramètres doivent être surveillés périodiquement au cours du traitement.
Mort subite :
Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l'imatinib et présentant dans leurs antécédents des pathologies cardiaques ou des facteurs de risques cardiaques significatifs. Des pathologies associées à l'hémopathie sous-jacente ainsi que des traitements concomitants étaient aussi fréquemment présents. Les anomalies de repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite n'a été rapporté dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
Rétention hydrique et œdème :
Des formes sévères de rétention hydrique liée au médicament telles que l'épanchement pleural, l'œdème pulmonaire et l'épanchement péricardique ont été peu fréquemment observées (0,1 à 1 %) dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée. Des événements similaires ont été observés lors du suivi post-commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être évaluée avec attention. Si des signes de rétention hydrique sévère apparaissent au cours du traitement avec le nilotinib, l'étiologie doit être recherchée et les patients traités en conséquence (cf Posologie et Mode d'administration, les instructions concernant la gestion des toxicités non hématologiques).
Événements cardiovasculaires :
Des événements cardiovasculaires ont été rapportés dans une étude randomisée de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et observés lors du suivi post-commercialisation. Dans cette étude clinique dont la médiane de durée d'exposition au traitement était de 60,5 mois, les événements cardiovasculaires de grade 3 et 4 incluaient une artériopathie oblitérante périphérique (1,4  % et 1,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement), une cardiopathie ischémique (2,2 % et 6,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement) et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (1,1 % et 2,2 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement). Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin s'ils ressentent des signes ou des symptômes d'événements cardiovasculaires. L'état cardiovasculaire des patients doit être évalué et les facteurs de risque cardiovasculaire surveillés et activement pris en charge au cours du traitement par le nilotinib selon les recommandations standards. Un traitement approprié devra être prescrit pour gérer les facteurs de risque cardiovasculaire (cf Posologie et Mode d'administration, les instructions concernant la gestion des toxicités non hématologiques).
Réactivation de l'hépatite B :
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par le nilotinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours de traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par le nilotinib et plusieurs mois après la fin du traitement (cf Effets indésirables).
Surveillance particulière des patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde :
Éligibilité pour l'arrêt du traitement :
Pour les patients éligibles chez qui l'expression des transcrits BCR-ABL types e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 est confirmée, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification BCR-ABL, l'évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d'une éventuelle perte de rémission moléculaire après l'arrêt du nilotinib.
Surveillance des patients qui ont arrêté le traitement :
Une surveillance fréquente des taux de transcrit BCR-ABL doit être effectuée chez les patients éligibles à un arrêt de traitement à l'aide d'un test de diagnostic quantitatif validé, afin de mesurer les niveaux de réponse moléculaire avec une sensibilité d'au moins RM4.5 (RM4.5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % EI). Les taux de transcrit BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant l'arrêt du traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).
La perte de réponse moléculaire majeure (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % EI) chez les patients atteints de LMC ayant reçu le nilotinib en première ou deuxième ligne de traitement ou la perte confirmée de RM4 (deux mesures consécutives séparées d'au moins 4 semaines indiquant la perte de RM4 [RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % EI]) chez les patients atteints de LMC ayant reçu le nilotinib en deuxième ligne de traitement déclencheront la reprise du traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Une rechute moléculaire peut survenir durant la phase sans traitement, les données sur les résultats à long terme ne sont pas encore disponibles. Il est par conséquent crucial d'effectuer une surveillance fréquente des taux de transcrits BCR-ABL et une formule sanguine complète avec numération différentielle afin de détecter une éventuelle perte de rémission (cf Posologie et Mode d'administration). Pour les patients qui n'ont pas récupéré une RMM après trois mois de ré-initiation du traitement, le test de mutation du domaine kinase BRC-ABL devrait être effectué.
Examens de laboratoire et surveillance :
Lipémie :
Dans un essai de phase III réalisé chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, 1,1 % des patients traités par 400 mg de nilotinib deux fois par jour ont présenté une augmentation du cholestérol total de grade 3-4 ; toutefois, aucune augmentation de grade 3-4 n'a été observée dans le groupe recevant 300 mg deux fois par jour (cf Effets indésirables). Il est recommandé de déterminer les profils lipidiques des patients avant d'instaurer un traitement par le nilotinib, de les évaluer au 3e mois et au 6e mois après l'instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique (cf Posologie et Mode d'administration). Si un traitement par inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un agent hypolipémiant) est nécessaire, merci de vous référer à la rubrique Interactions avant d'instaurer le traitement car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont également métabolisés par la voie du CYP3A4.
Glycémie :
Dans un essai de phase III réalisé chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, 6,9 % et 7,2 % des patients traités respectivement par 400 mg de nilotinib et 300 mg de nilotinib deux fois par jour ont présenté une augmentation de la glycémie de grade 3-4. Il est recommandé d'évaluer la glycémie avant d'instaurer le traitement par Tasigna et de la surveiller au cours du traitement, si cela est cliniquement indiqué (cf Posologie et Mode d'administration). Si les résultats justifient un traitement, les médecins doivent suivre les recommandations de bonne pratique locale.
Interactions avec d'autres médicaments :
L'administration concomitante de Tasigna avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (incluant, mais de manière non exhaustive, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) doit être évitée. Si l'administration d'un de ces produits s'avère nécessaire, il est recommandé si possible d'interrompre le traitement par le nilotinib (cf Interactions). Si l'interruption temporaire du traitement n'est pas possible, une surveillance étroite du patient est recommandée, afin de déceler un éventuel allongement de l'intervalle QT (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions, Pharmacocinétique).
L'utilisation concomitante du nilotinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) réduit vraisemblablement l'exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Par conséquent, chez les patients recevant du nilotinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (cf Interactions).
Effets des aliments :
La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la prise alimentaire. Tasigna ne doit pas être pris avec des aliments (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions) et il doit être pris 2 heures après un repas. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant une heure au moins après la prise du médicament. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités. Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d'une cuillère à café de compote de pommes ou d'autres aliments que la compote de pommes (cf Pharmacocinétique).
Insuffisance hépatique :
L'insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. L'administration unique d'une dose de 200 mg de nilotinib a entraîné des augmentations de l'AUC de 35 %, 35 % et 19 % respectivement, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux sujets du groupe contrôle présentant une fonction hépatique normale. Le Cmax prédictif à l'état d'équilibre du nilotinib était augmenté respectivement de 29 %, 18 % et 22 %. Au cours des études cliniques, les patients présentant des taux de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ou > 5 × LSN, si l'augmentation était liée à la maladie) et/ou des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, étaient exclus. Le métabolisme du nilotinib est essentiellement hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée au nilotinib et doivent donc être traités avec prudence (cf Posologie et Mode d'administration).
Taux sériques de lipase :
On a observé une élévation des taux sériques de lipase. Il est conseillé d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. En cas d'élévation du taux de lipases associée à des symptômes abdominaux, le traitement par le nilotinib doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées.
Gastrectomie totale :
La biodisponibilité du nilotinib peut être diminuée chez des patients ayant une gastrectomie totale (cf Pharmacocinétique). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale :
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par le nilotinib (cf Effets indésirables).
Lactose :
Les gélules de Tasigna contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Population pédiatrique :
Des anomalies biologiques de type élévations transitoires légères à modérées des aminotransférases et de la bilirubine totale ont été observées chez l'enfant à une fréquence plus élevée que chez l'adulte, montrant un risque plus élevé d'hépatotoxicité dans la population pédiatrique (cf Effets indésirables). La fonction hépatique (taux de bilirubine et de transaminases hépatiques) doit être surveillée tous les mois ou lorsque cela est cliniquement justifié. Les élévations de la bilirubine et des transaminases hépatiques doivent être traitées par une interruption temporaire du nilotinib, une réduction de la dose et/ou un arrêt du nilotinib (cf Posologie et Mode d'administration). Les effets à long terme d'un traitement prolongé par le nilotinib chez les patients pédiatriques ne sont pas connus. Dans une étude menée chez les patients pédiatriques atteints de LMC, un retard de croissance a été mis en évidence chez des patients traités par nilotinib (cf Effets indésirables). Une surveillance étroite de la croissance chez les patients pédiatriques traités par nilotinib est recommandée.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femme en âge de procréer/Contraception :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par le nilotinib et jusqu'à 2 semaines après la fin du traitement.


Grossesse :

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du nilotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Tasigna ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme justifie le traitement par le nilotinib. En cas d'utilisation en cours de grossesse, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Si une femme qui est traitée par le nilotinib envisage une grossesse, l'arrêt de traitement pourra être considéré sur la base des critères d'éligibilité à l'arrêt de traitement comme décrit dans les rubriques Posologie et Mode d'administration et Mises en garde et Précautions d'emploi. Il existe un nombre limité de données sur les grossesses de patientes qui ont arrêté le traitement. Si la grossesse est planifiée pendant la phase d'arrêt de traitement, la patiente doit être informée d'une éventuelle nécessité de ré-initier le traitement par le nilotinib pendant la grossesse (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).


Allaitement :

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du nilotinib dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de nilotinib dans le lait (cf Sécurité préclinique). Comme un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Tasigna et pendant 2 semaines après l'administration de la dernière dose.

Fertilité :

Des études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Tasigna n'a peu ou pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il est recommandé aux patients présentant des vertiges, une fatigue, des troubles de la vision ou d'autres effets indésirables susceptibles d'altérer leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, de s'abstenir de mener ces activités tant que ces effets indésirables persistent (cf Effets indésirables).
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Des cas isolés de surdosage intentionnel avec le nilotinib ont été rapportés, le nombre de gélules de Tasigna ingérées avec de l'alcool et d'autres médicaments n'était pas précisé. Les effets incluaient une neutropénie, des vomissements et une somnolence. Aucune modification de l'ECG ou hépatotoxicité n'ont été rapportées. Ces cas rapportés se sont résolus par un rétablissement.

En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.

PP

PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le nilotinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction, de phototoxicité et de cancérogenèse (rats et souris).

Études de pharmacologie de sécurité :
Le nilotinib n'a exercé aucun effet sur le SNC ou les fonctions respiratoires. Les études de toxicité cardiaque in vitro ont révélé un signal préclinique d'allongement de l'intervalle QT, se traduisant par une inhibition des courants hERG et un allongement de la durée du potentiel d'action, induits par le nilotinib sur des cœurs de lapin isolés. Chez des chiens ou des singes traités sur des périodes allant jusqu'à 39 semaines, et dans une étude spécifique de télémétrie réalisée chez le chien, aucun effet n'a été observé sur les paramètres de l'ECG.
Études de toxicologie en administration répétée :
Des études de toxicité en administration répétée jusqu'à 4 semaines chez le chien et jusqu'à 9 mois chez le singe macaque, ont montré que le foie est le principal organe cible de la toxicité du nilotinib. Les altérations incluaient une élévation des activités de l'alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline, ainsi que des anomalies histopathologiques (essentiellement une hyperplasie/hypertrophie des cellules sinusoïdales ou des cellules de Kupffer, une hyperplasie des canaux biliaires et une fibrose périportale). En général, les modifications biochimiques étaient totalement réversibles après une période de récupération de quatre semaines, et les modifications histologiques étaient partiellement réversibles. Les expositions aux doses les plus faibles qui ont induit des effets hépatiques étaient inférieures à l'exposition observée chez l'homme traité à une dose de 800 mg/jour. Chez des souris et des rats traités pendant des durées allant jusqu'à 26 semaines, seules des altérations hépatiques mineures ont été observées. Chez le rat, le chien et le singe, des augmentations le plus souvent réversibles des taux de cholestérol ont été observées.
Études de génotoxicité :
Les études de génotoxicité menées sur des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammifères in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n'ont montré aucun signe de potentiel mutagène du nilotinib.
Études de cancérogenèse :
Dans l'étude de cancérogenèse de 2 ans chez le rat, l'utérus était le principal organe cible des lésions non néoplasiques (avec dilatation, ectasie vasculaire, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Aucun signe de cancérogénicité n'a été mis en évidence suite à l'administration de nilotinib à 5, 15 et 40 mg/kg/jour. L'exposition (en termes d'ASC) à la dose la plus élevée a représenté approximativement 2 à 3 fois l'exposition journalière à l'état d'équilibre (basé sur l'ASC) chez l'homme recevant 800 mg/jour de nilotinib.
Dans l'étude Tg.rasH2 de cancérogenèse de 26 semaines chez la souris, dans laquelle le nilotinib a été administré à 30, 100 et 300 mg/kg/jour, des papillomes/carcinomes cutanés ont été détectés à 300 mg/kg, ce qui représente environ 30 à 40 fois (basé sur l'ASC) l'exposition chez l'Homme à la dose maximale approuvée de 800 mg/jour (administrée sous forme de 400 mg deux fois par jour). La dose n'induisant aucun effet de type lésions néoplasiques de la peau était de 100 mg/kg/jour, ce qui représente environ 10 à 20 fois l'exposition chez l'Homme à la dose maximale approuvée de 800 mg/jour (administrée sous forme de 400 mg deux fois par jour). Les principaux organes cibles pour les lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'émail des incisives supérieures et inflammation de la gencive/épithélium odontogène des incisives) et le thymus (augmentation de l'incidence et/ou de la gravité de la diminution du nombre des lymphocytes).
Études de toxicité sur la reproduction et la fertilité :
Le nilotinib n'induisait aucune tératogénicité, mais s'est montré toxique pour l'embryon et le fœtus à des doses entraînant également une toxicité maternelle. Lors de l'étude de fertilité réalisée chez les mâles et les femelles, ainsi qu'au cours de l'étude d'embryotoxicité uniquement réalisée chez les femelles, une augmentation des pertes postimplantation a été observée. Au cours des études d'embryotoxicité, une létalité embryonnaire et des effets sur le fœtus (principalement une réduction du poids des fœtus, une fusion prématurée des os de la face [fusion maxillaire/zygomatique] et des anomalies viscérales et squelettiques) chez le rat, ainsi qu'une augmentation de la résorption des fœtus et des anomalies squelettiques chez le lapin ont été observés. Dans une étude de développement pré- et postnatal menée chez le rat, l'exposition maternelle au nilotinib a entraîné une réduction du poids corporel associée à des modifications des paramètres du développement physique ainsi que des indices d'accouplement et de fertilité, chez la progéniture. Chez les femelles, l'exposition au nilotinib, aux doses n'induisant aucun effet indésirable, était généralement inférieure ou égale à l'exposition observée chez l'homme à une dose de 800 mg/jour.
Aucun effet n'a été observé sur le nombre/la mobilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité chez les rats mâles et femelles, traités jusqu'à la plus haute dose testée (environ 5 fois supérieure à la posologie recommandée chez l'être humain).
Études chez l'animal juvénile :
Dans une étude de développement menée chez l'animal juvénile, le nilotinib a été administré par voie orale à des rats juvéniles dès la première semaine post-partum jusqu'à l'âge adulte jeune (70 jours post-partum) à des doses de 2, 6 et 20 mg/kg/jour. Au-delà des paramètres standards d'étude, les évaluations des organes de référence pour le développement, les effets sur le SNC, sur l'accouplement et la fertilité ont été évalués. Basé sur la réduction du poids corporel dans les deux sexes et un retard de la séparation prépuciale chez les mâles (qui peut être associé à une perte de poids), la dose sans effet observable chez les rats juvéniles a été évaluée à 6 mg/kg/jour. Les animaux juvéniles n'ont pas présenté d'augmentation de la sensibilité au nilotinib par rapport aux animaux adultes. De plus, le profil de toxicité des rats juvéniles était comparable à celui observé chez les rats adultes.
Études de phototoxicité :
Le nilotinib absorbe la lumière dans la gamme UVB et UVA. Il est distribué dans la peau et présente un potentiel phototoxique in vitro, mais aucun effet n'a été observé in vivo. En conséquence, le risque de photosensibilisation par le nilotinib chez les patients est considéré comme très faible.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/07/422/015 ; CIP 3400930124093 (2017, RCP rév 16.11.2020) 120 gél à 50 mg.
EU/1/07/422/005 ; CIP 3400949815845 (2010, RCP rév 16.11.2020) 28 gél à 150 mg.
EU/1/07/422/006 ; CIP 3400949815906 (2010, RCP rév 16.11.2020) 112 gél à 150 mg.
EU/1/07/422/007 ; CIP 3400921687552 (RCP rév 16.11.2020) 28 gél à 200 mg.
EU/1/07/422/008 ; CIP 3400921687613 (RCP rév 16.11.2020) 112 gél à 200 mg.
  
Prix :902,35 euros (120 gélules à 50 mg).
644,30 euros (28 gélules à 150 mg).
2429,70 euros (112 gélules à 150 mg).
845,18 euros (28 gélules à 200 mg).
3191,65 euros (112 gélules à 200 mg).
Chez l'adulte, remb Séc soc à 100 % et Collect dans les indications de l'AMM.
Chez l'enfant , remb Séc soc à 100 % et Collect dans le traitement des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en phase chronique, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Informations laboratoire

Novartis Pharma SAS
8/10, Rue Henri-Sainte-Claire-Deville. CS 40150. 92563 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00
E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr
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