RIZMOIC 200 µg cp pellic

Comprimé pelliculé (rond, jaune, d'environ 6,5 mm de diamètre, portant les mentions « 222 » et le logo Shionogi gravés sur une face, et « 0,2 » sur l'autre face).
Boîte de 30, sous plaquettes.

Chaque comprimé contient 200 microgrammes de naldémédine (sous forme de tosylate).

Rizmoic est indiqué dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes (CIO) chez les patients adultes ayant été traités préalablement par un laxatif.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables) lors de l'utilisation de naldémédine chez des patients qui présentaient un risque accru de perforation gastro-intestinale (GI) (par exemple maladie diverticulaire et cancers digestifs sous-jacents ou métastases péritonéales).

La naldémédine ne doit pas être utilisée en cas d'occlusion GI connue ou suspectée ni chez les patients présentant un risque accru d'occlusion récurrente en raison de la possibilité de perforation GI (voir rubrique Contre-indications).

La naldémédine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des pathologies susceptibles d'entraîner une altération de l'intégrité de la paroi de l'appareil digestif (par exemple ulcère gastroduodénal, syndrome d'Ogilvie, cancer digestif, maladie de Crohn). Le rapport bénéfice-risque global pour chaque patient doit être pris en compte. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de douleurs abdominales sévères, persistantes ou en aggravation. En cas de suspicion d'une occlusion ou d'une perforation, le traitement par la naldémédine doit être arrêté (voir rubrique Contre-indications).

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des effets indésirables abdominaux (par exemple douleurs abdominales, vomissements et diarrhée) ont été rapportés avec Rizmoic. Il doit être recommandé aux patients de signaler à leur médecin les symptômes sévères, persistants ou en aggravation. En cas de diarrhée ou de douleurs abdominales sévères, le patient doit être surveillé et recevoir une réhydratation et un traitement approprié si nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome de sevrage des opioïdes

Le syndrome de sevrage des opioïdes est un groupe d'au moins trois des signes ou symptômes suivants : dysphorie, nausées ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou rhinorrhée, mydriase, horripilation ou hypersudation, diarrhée, bâillements, fièvre ou insomnie. Le syndrome de sevrage des opioïdes se développe généralement dans les quelques minutes à plusieurs jours suivant l'administration d'un antagoniste des récepteurs opioïdes. La prudence s'impose en ce qui concerne le risque de syndrome de sevrage des opioïdes. Il doit être recommandé aux patients d'arrêter de prendre la naldémédine et de contacter leur médecin en cas d'apparition de symptômes de sevrage des opioïdes. Des cas de possible syndrome de sevrage des opioïdes ont été rapportés dans le programme clinique de la naldémédine (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients présentant des ruptures de la barrière hémato-encéphalique (par exemple tumeurs cérébrales primitives, métastases du système nerveux central ou autres pathologies inflammatoires, sclérose en plaques évolutive et maladie d'Alzheimer avancée) peuvent avoir un risque accru de symptômes de sevrage des opioïdes ou de diminution de l'analgésie. Le rapport bénéfice-risque global de la naldémédine doit être pris en compte chez ces patients, avec une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de symptômes de sevrage des opioïdes.

Patients présentant des affections cardiovasculaires

Dans le programme d'études cliniques, la naldémédine n'a pas été évaluée chez des patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 3 mois précédant la sélection. Une surveillance clinique s'impose chez ces patients pendant le traitement par Rizmoic.

Une étude du QTc menée avec la naldémédine chez des volontaires sains n'a pas montré d'allongement de l'intervalle QT. Les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire n'étaient pas exclus du programme d'études cliniques de la naldémédine, les facteurs de risque les plus fréquemment rapportés étant un IMC ≥ 30 kg/m² et des antécédents médicaux d'hypertension et/ou de dyslipidémie.

Insuffisance rénale sévère

Du fait de l'expérience thérapeutique limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, une surveillance clinique s'impose chez ces patients en cas d'instauration du traitement par la naldémédine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique sévère

La naldémédine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Antalgiques opioïdes

L'expérience chez les patients traités par des antalgiques opioïdes à des doses quotidiennes supérieures à 400 mg d'équivalent morphine est limitée. Il n'existe pas de données chez les patients traités pour une constipation induite par des agonistes partiels des récepteurs opioïdes mu (par exemple buprénorphine).

La prudence s'impose en cas de traitement par la naldémédine chez ces patients.

Administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs puissants du CYP3A

L'administration concomitante de naldémédine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine et clarithromycine) entraîne une augmentation de l'exposition à la naldémédine et peut majorer le risque d'effets indésirables. L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

L'administration concomitante de naldémédine avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple millepertuis [Hypericum perforatum], rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne) entraîne une diminution de l'exposition à la naldémédine et peut diminuer son efficacité. L'association avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions). L'administration concomitante de naldémédine avec des inducteurs modérés du CYP3A (par exemple éfavirenz) n'a pas été évaluée et cette association doit être utilisée avec précaution (voir rubrique Interactions).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la naldémédine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

L'utilisation de la naldémédine pendant la grossesse peut précipiter un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le fœtus en raison de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique fœtale.

La naldémédine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la naldémédine.

Allaitement

On ne sait pas si la naldémédine/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez le rat ont mis en évidence l'excrétion de la naldémédine dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique).

Aux doses thérapeutiques, la plupart des opioïdes (par exemple morphine, mépéridine, méthadone) sont excrétés en quantités minimes dans le lait maternel. Il existe un risque théorique que la naldémédine provoque un syndrome de sevrage aux opioïdes chez les nouveau-nés allaités dont la mère reçoit un agoniste des récepteurs opioïdes.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

La naldémédine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de la naldémédine sur la fertilité humaine. Chez le rat, la naldémédine n'a pas eu d'effets indésirables cliniquement pertinents sur la fertilité mâle et femelle ou sur les performances de reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

La naldémédine n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Volontaires sains

Une dose unique de naldémédine allant jusqu'à 100 mg et des doses répétées allant jusqu'à 30 mg/jour pendant 10 jours ont été administrées dans des études cliniques menées chez des volontaires sains. Des augmentations dose-dépendantes des effets indésirables gastro-intestinaux, notamment douleurs abdominales, diarrhée et nausées, ont été observées. Ceux-ci étaient d'intensité légère ou modérée et se sont résolus.

Patients présentant une CIO

Une dose unique de naldémédine (0,01 mg à 3 mg) et des doses répétées de 0,4 mg/jour ont été administrées dans des études cliniques menées chez des patients présentant une CIO. Un patient ayant pris une dose unique de naldémédine 1 mg a présenté un syndrome de sevrage des opioïdes sévère avec nausées et crampes abdominales. Il a reçu de l'ésoméprazole et de l'ondansétron pour les nausées et du chlorhydrate de midazolam pour les crampes abdominales. Les symptômes se sont résolus. Dans les études cliniques, il a été observé une incidence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux incluant diarrhée et douleurs abdominales chez les patients présentant une CIO qui recevaient 0,4 mg/jour (deux fois la dose recommandée) pendant 4 semaines ; ces effets indésirables sont fréquemment survenus dans les 1 à 2 jours suivant l'administration de la première dose.

Conduite à tenir

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la naldémédine. La naldémédine n'est pas éliminée de l'organisme par l'hémodialyse. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes éventuels de syndrome de sevrage des opioïdes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en place.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et du développement embryonnaire et fœtal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude de la fertilité et du développement embryonnaire précoce chez le rat, il a été observé un allongement de la phase de diœstrus aux doses ≥ 10 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 1 mg/kg/jour (12 fois l'exposition [ASC_0-24 h] chez l'homme à la dose orale de 200 microgrammes). L'effet sur le cycle œstral n'est pas considéré comme cliniquement pertinent à la dose thérapeutique proposée. Il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité mâle ou femelle et sur les performances de reproduction aux doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (plus de 16 000 fois l'exposition [ASC_0-24 h] chez l'homme à la dose orale de 200 microgrammes).

Dans l'étude du développement pré- et postnatal chez le rat, une femelle recevant 1 000 mg/kg/jour est morte pendant la mise bas ; un manque de soins maternels, un arrêt de la prise de poids et une diminution de la consommation alimentaire ont été constatés aux doses de 30 mg/kg/jour et 1 000 mg/kg/jour. Des diminutions de l'indice de viabilité le 4^e jour suivant la naissance ont été observées aux doses de 30 mg/kg/jour et 1 000 mg/kg/jour ; des poids faibles et un retard de dépliement du pavillon de l'oreille ont été constatés chez les petits à la dose de 1 000 mg/kg/jour. Il n'a pas été mis en évidence d'effets délétères sur le développement pré- et postnatal à la dose de 1 mg/kg/jour (12 fois l'exposition [ASC_0-24 h] chez l'homme à la dose orale de 200 microgrammes).

Un passage transplacentaire de la radioactivité issue de la [carbonyl-¹⁴C]-naldémédine a été observé chez les rates gestantes. La radioactivité issue de la [carbonyl-¹⁴C]-naldémédine a été excrétée dans le lait chez les rates allaitantes.

Dans les études de toxicité juvénile chez le rat, aux mêmes paliers de doses, l'exposition chez les jeunes animaux (jour 10 post-partum) était plus élevée que chez les animaux adultes (augmentation de 2,3 à 7,4 fois). Chez les femelles, d'autres anomalies histopathologiques ont été observées à toutes les doses testées dans les ovaires (follicules tertiaires, kystes lutéiniques) en plus des irrégularités du cycle œstral, de l'hyperplasie des glandes mammaires et de la mucification vaginale déjà observées chez les animaux adultes (la dose la plus faible testée correspondait à une marge d'exposition de 6 ou plus, en fonction de l'âge des petits). Une ouverture vaginale avancée de 3 jours indiquant une apparition précoce de la maturité sexuelle a également été constatée, mais uniquement à des expositions élevées considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme à une dose orale de 200 microgrammes.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Pas d'exigences particulières.