RIXATHON 100 mg sol diluer p perf

Mise à jour : Jeudi 17 Décembre 2020
RITUXIMAB 100 mg sol diluer p perf (RIXATHON)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A Biosimilaire Non disponible en ville N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 5

SYNTHESE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Rhumatologie : Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires - Immunosuppresseurs : Anticorps monoclonaux (Rituximab)
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques - Anticorps monoclonaux : AcM anti-CD20 (Rituximab)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : ANTICORPS MONOCLONAUX (RITUXIMAB)
Substance
rituximab
Excipients :
sodium citrate, polysorbate 80, sodium chlorure, sodium hydroxyde, acide chlorhydrique, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil :  sodium

Présentation
RIXATHON 100 mg S diluer perf 2Fl/10ml

Cip : 3400955034452

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion (IV) à 100 mg (liquide limpide et incolore à légèrement jaunâtre) : Flacons de 10 ml, boîte de 2.
Solution à diluer pour perfusion (IV) à 500 mg (liquide limpide et incolore à légèrement jaunâtre) : Flacon de 50 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

 p flacon
Rituximab* 
100 mg
ou500 mg
Excipients : citrate de sodium (E331), polysorbate 80 (E433), chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) (E524), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) (E507), eau pour préparations injectables.
Excipient à effet notoire :
Chaque flacon de 10 ml contient 2,3 mmol (52,6 mg) de sodium.
Chaque flacon de 50 ml contient 11,5 mmol (263,2 mg) de sodium.

pH compris entre 6,3 et 6,7 et osmolalité ≥ 240 mOsm/kg.

*  Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique ; il s'agit d'une immunoglobuline glycosylée associant d'une part les régions constantes d'une IgG1 humaine et d'autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine. Cet anticorps est produit par une culture de cellules de mammifères (ovaires de hamster chinois) et purifié par chromatographie d'affinité et échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.


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INDICATIONS

Rixathon est indiqué chez les patients dans les indications suivantes :
Lymphomes non hodgkiniens (LNH) :
Rixathon est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités.
Rixathon en traitement d'entretien est indiqué chez les patients adultes présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction.
Rixathon en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie.
Rixathon est indiqué en association à une chimiothérapie « CHOP » (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.
Rixathon est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) non précédemment traités présentant à un stade avancé : un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) CD20 positif, un lymphome de Burkitt (LB)/une leucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures) (LA-B) ou un lymphome Burkitt-like (LB-like).
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
Rixathon en association à une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux dont le rituximab, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par le rituximab en association à une chimiothérapie.
Voir rubrique Pharmacodynamie pour plus d'informations.
Polyarthrite rhumatoïde :
Rixathon en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).
Il a été montré que le rituximab, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique :
Rixathon, en association aux glucocorticoïdes, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) (maladie de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM) sévères et actives.
Rixathon, en association avec des glucocorticoïdes, est indiqué pour l'induction de la rémission chez les patients pédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans) atteints de GPA (maladie de Wegener) et de PAM, sévères et actives.
Pemphigus vulgaris :
Rixathon est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de pemphigus vulgaris (PV) modéré à sévère.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Traçabilité :

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive :

Tous les patients traités par Rixathon pour une polyarthrite rhumatoïde, une GPA, une PAM ou un pemphigus vulgaris doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion. La carte de surveillance du patient contient des informations importantes de tolérance concernant l'augmentation du risque potentiel d'infections dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

De très rares cas de LEMP avec issue fatale ont été rapportés après utilisation du rituximab. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d'une LEMP. En cas de suspicion d'une LEMP, la prochaine administration de Rixathon devra être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP. Un examen par un neurologue doit être envisagé.

En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés.

Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par Rixathon devra être définitivement arrêté.

Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de leur état. Actuellement on ne sait pas si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par le rituximab peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.

Lymphomes non hodgkiniens et leucémie lymphoïde chronique :

Réactions liées à la perfusion :

Le rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion, qui peuvent être provoquées par une libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Le syndrome de relargage des cytokines peut être indiscernable cliniquement de réactions d'hypersensibilité aiguës.

Ces différentes réactions, qui comprennent le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse tumorale et les réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité, sont décrites ci-dessous.

Des réactions sévères liées à la perfusion avec issue fatale ont été rapportées après commercialisation du rituximab en formulation intraveineuse, leur survenue se déclenchant entre 30 minutes et deux heures après le début de la première perfusion intraveineuse de rituximab. Elles étaient caractérisées par des événements pulmonaires et, dans certains cas, comprenaient une lyse tumorale rapide et les caractéristiques du syndrome de lyse tumorale, s'ajoutant à fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (cf Effets indésirables).

Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, associés à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-œdèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des lactates déshydrogénases (LDH), évocateurs entre autres d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des événements tels qu'un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un œdème pulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement (cf Posologie et Mode d'administration) et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes pouvant être suivie d'une aggravation, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que le syndrome de lyse tumorale et l'infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines.

Les patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (≥ 25 x 109/L) de cellules malignes circulantes, tels que les patients atteints de LLC, pourraient être plus exposés à l'apparition d'un syndrome sévère de relargage de cytokines et devront donc être traités avec une très grande prudence. Ces patients doivent être très étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant de réduire la vitesse de cette perfusion ou de diviser la posologie sur deux jours pour le premier cycle et pour chaque cycle suivant si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 x 109/L.

Des réactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77 % des patients traités par le rituximab (incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un bronchospasme chez 10 % des patients) cf Effets indésirables. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l'arrêt de la perfusion de rituximab après administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit précédemment pour les réactions sévères.

L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab. Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines.

D'autres réactions ont été rapportées dans certains cas : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible.

L'éventualité d'une hypotension pendant l'administration du rituximab doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.

Troubles cardiaques :

Des cas d'angine de poitrine, d'arythmies telles que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par le rituximab. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologique :

Bien que le rituximab en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/L et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 109/L, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. Le rituximab a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d'autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.

Pendant le traitement par Rixathon, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée.

Infections :

Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par le rituximab (cf Effets indésirables). Rixathon ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, cf Contre-indications).

La prudence est recommandée en cas d'utilisation de Rixathon chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves (cf Effets indésirables).

Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez les patients recevant du rituximab, y compris des hépatites fulminantes ayant entraîné le décès. La majorité des patients était également exposée à une chimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées issues d'une étude dans la LLC chez des patients en rechute ou réfractaires suggèrent que le traitement par le rituximab peut également aggraver l'évolution des primo-infections par le virus de l'hépatite B. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation d'un traitement par Rixathon. Cela doit inclure au minimum le dépistage de l'AgHBs et de l'Ac anti-HBc. Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres marqueurs appropriés, conformément aux recommandations actuelles. Les patients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités par Rixathon. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (AgHBs et/ou Ac anti-HBc) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations médicales actuelles afin de prévenir une réactivation du virus de l'hépatite B.

De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés lors de l'utilisation du rituximab dans le LNH et la LLC après sa mise sur le marché (cf Effets indésirables). La majorité des patients avait reçu du rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Immunisation :

La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant suite à un traitement par le rituximab n'a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et de LLC et la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par Rixathon peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude non randomisée, des patients adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien de bas grade en rechute, qui ont reçu du rituximab en monothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination plus faible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non traités), après un rappel contre le tétanos (16 % vs 81 %) et après un néoantigène « hémocyanine de patelle » (4 % vs 76 %, réponse évaluée par une augmentation 2 fois supérieure du titre d'anticorps). Étant donné les similitudes entre les deux pathologies, des résultats semblables pour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n'a pas été étudié dans les essais cliniques.

Les titres d'anticorps moyens avant traitement contre un groupe d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après traitement par le rituximab.

Réactions cutanées :

Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (cf Effets indésirables). En cas de survenue d'un tel événement, pour lequel une relation avec le rituximab est suspectée, le traitement doit être définitivement arrêté.

Population pédiatrique :

Les données disponibles chez les patients âgés de moins de 3 ans sont limitées. Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.

Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite (GPA), polyangéite microscopique (PAM) et pemphigus vulgaris :

Patients naïfs de méthotrexate (MTX) atteints de polyarthrite rhumatoïde :

L'utilisation du rituximab n'est pas recommandée chez les patients naïfs de MTX car un rapport bénéfice-risque favorable n'a pas été établi.

Réactions liées à la perfusion :

Le rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion (RLPs), probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques.

Des RLPs sévères d'évolution fatale ont été rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis la commercialisation. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la plupart des événements liés à la perfusion rapportés dans les essais cliniques étaient d'intensité faible à modérée. Les symptômes les plus fréquents sont les réactions allergiques comme : céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur, rash, urticaire, hypertension et fièvre. En général, la proportion de patients ayant expérimenté une réaction à la perfusion a été plus importante suivant la première perfusion que suivant la deuxième perfusion de n'importe quel cycle de traitement. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles (cf Effets indésirables). Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l'arrêt de la perfusion de rituximab et l'administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Les patients atteints de pathologie cardiaque préexistante et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires doivent être étroitement surveillés. En fonction de la sévérité des RLPs et de leur prise en charge, le traitement par Rixathon devra être interrompu ou arrêté définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre (par exemple, de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes.

Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de Rixathon.

On ne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance du rituximab chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités par le rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes sont devenues symptomatiques, comme l'angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été observés. Par conséquent, avant tout traitement par Rixathon chez les patients ayant des antécédents cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires, il convient de prendre en considération le risque de complications cardio-vasculaires résultant de réactions liées à la perfusion et d'assurer une surveillance étroite pendant l'administration. L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.

Les RLPs au cours des études cliniques chez les patients atteints de GPA, de PAM et de pemphigus vulgaris ont été conformes à celles observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde au cours des études cliniques et depuis la commercialisation (cf Effets indésirables).

Troubles cardiaques :

Des cas d'angine de poitrine, d'arythmies telles que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par le rituximab. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques doivent être étroitement surveillés (voir la rubrique Réactions liées à la perfusion ci-dessus).

Infections :

Du fait du mécanisme d'action du rituximab et des connaissances sur le rôle important des lymphocytes B dans le maintien de la réponse immunitaire normale, les patients présentent un risque d'infection augmenté après un traitement par le rituximab (cf Pharmacodynamie). Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par le rituximab (cf Effets indésirables). Rixathon ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, cf Contre-indications) ou d'immunodépression sévère (par exemple, lorsque les taux de CD4 ou CD8 sont très faibles). La prudence est recommandée en cas d'utilisation du rituximab chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves, par exemple les hypogammaglobulinémies (cf Effets indésirables). La mesure du taux d'immunoglobulines est recommandée avant l'initiation d'un traitement par Rixathon.

L'apparition de signes d'infection après un traitement par Rixathon doit motiver un examen immédiat des patients et l'instauration d'un traitement approprié. Avant d'être retraités par Rixathon, les patients devront être examinés afin de rechercher un éventuel risque d'infection.

De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) fatale ont été rapportés après utilisation du rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.

Infections par le virus de l'hépatite B :

Des cas de réactivation d'hépatite B, comprenant des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de GPA et de PAM traités par le rituximab.

Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation d'un traitement par Rixathon. Cela doit inclure au minimum le dépistage de l'AgHBs et de l'Ac anti-HBc. Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres marqueurs appropriés, conformément aux recommandations actuelles. Les patients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités par le rituximab. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (AgHBs et/ou Ac anti-HBc) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations médicales actuelles afin de prévenir une réactivation du virus de l'hépatite B.

Neutropénie tardive :

Faire une numération des neutrophiles avant chaque cycle de Rixathon et régulièrement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement, ainsi que devant des signes ou des symptômes d'infection (cf Effets indésirables).

Réactions cutanées :

Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (cf Effets indésirables). En cas de survenue d'un tel événement, pour lequel une relation avec Rixathon est suspectée, le traitement doit être définitivement arrêté.

Immunisation :

Avant de débuter un traitement par Rixathon, le médecin devra vérifier le statut vaccinal du patient et les patients devront, si possible, être à jour de toutes leurs vaccinations conformément aux recommandations en vigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4 semaines avant la première administration de Rixathon.

La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant suite à un traitement par le rituximab n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée au cours du traitement par Rixathon, ou en cas de déplétion en lymphocytes B périphériques.

Les patients traités par Rixathon peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans un essai randomisé, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab et méthotrexate ont présenté comparativement aux patients sous méthotrexate seul une réponse comparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux de réponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 % sur au moins 2 sérotypes d'anticorps pneumococciques), ainsi qu'au néoantigène « hémocyanine de patelle » (47 % vs 93 %), 6 mois après le traitement par le rituximab. Si une vaccination par un vaccin non vivant s'avère nécessaire au cours du traitement par le rituximab, celle-ci devra être terminée au moins 4 semaines avant le prochain traitement par le rituximab.

Au cours de l'expérience de traitements répétés par le rituximab sur un an dans la polyarthrite rhumatoïde, les proportions de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre Streptococcus pneumoniae, les virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la toxine tétanique ont généralement été similaires à celles observées avant traitement.

Utilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond dans la polyarthrite rhumatoïde :

L'utilisation concomitante de Rixathon avec d'autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde que ceux mentionnés aux rubriques Indications et Posologie n'est pas recommandée.

Les données de tolérance, issues des essais cliniques, relatives à l'utilisation d'autres traitements de fond (y compris des anti-TNF ou d'autres agents biologiques) après un traitement par le rituximab sont limitées (cf Interactions). Les données disponibles indiquent que le taux d'infection cliniquement pertinente est inchangé lorsque de tels traitements sont utilisés chez des patients préalablement traités par le rituximab. Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d'infection s'ils reçoivent des agents biologiques et/ou d'autres traitements de fond après leur traitement par le rituximab.

Tumeur maligne :

Les agents immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne. Compte tenu de l'expérience limitée du rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (cf Effets indésirables), les données disponibles ne semblent suggérer aucune augmentation du risque de malignité. Cependant, à ce jour, il n'est pas possible d'exclure le risque de développer des tumeurs solides.

Excipients :

Ce médicament contient 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sodium par flacon de 10 mL et 11,5 mmol (ou 263,2 mg) de sodium par flacon de 50 mL, ce qui équivaut à 2,6 % (pour un flacon de 10 mL) et 13,2 % (pour un flacon de 50 mL) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Contraception chez les hommes et les femmes :

En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par Rixathon et pendant 12 mois après son arrêt.

Grossesse :

Les IgG sont connues pour traverser la barrière fœto-placentaire.

Chez l'Homme, aucune étude clinique n'a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après exposition maternelle au rituximab. Il n'existe pas de données pertinentes, ni de données bien contrôlées d'études chez la femme enceinte, cependant une déplétion transitoire en lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des enfants nés de mères ayant reçu du rituximab durant leur grossesse. Des effets similaires ont été observés dans des études chez l'animal (cf Sécurité préclinique).

Pour ces raisons, Rixathon ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf dans les cas où le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel.

Allaitement :

Le passage du rituximab dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Rixathon et pendant 12 mois suivant son arrêt.

Fertilité :

Aucune étude chez l'animal n'a mis en évidence d'effets délétères provoqués par le rituximab sur les organes de la reproduction.

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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude des effets du rituximab sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été réalisée, mais les données actuelles sur l'activité pharmacologique et sur les effets indésirables suggèrent que le rituximab n'a que peu ou pas d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Il existe une expérience limitée sur l'administration de doses supérieures à la posologie autorisée du rituximab en formulation intraveineuse à partir des études cliniques chez l'homme. La dose intraveineuse maximale de rituximab testée à ce jour chez l'homme est de 5 000 mg (2 250 mg/m2), administrée au cours d'une étude d'escalade de dose chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Aucun signal de tolérance supplémentaire n'a été observé.

La perfusion doit être interrompue immédiatement chez les patients présentant un surdosage et ceux-ci doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Depuis la commercialisation, cinq cas de surdosage au rituximab ont été rapportés. Trois cas n'ont présenté aucun effet indésirable. Les deux effets indésirables rapportés ont été des symptômes pseudo-grippaux après une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire fatale après une dose de 2 g de rituximab.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le rituximab s'est révélé hautement spécifique de l'antigène CD20 des lymphocytes B. Les études de toxicité chez le singe cynomolgus n'ont révélé aucun autre effet que la diminution pharmacologique prévue du nombre des lymphocytes B dans le sang circulant et les tissus lymphoïdes.

Des études de toxicité sur le développement ont été effectuées chez le singe cynomolgus à des doses atteignant 100 mg/kg (traitement les 20 à 50e jours de la gestation) et n'ont révélé aucune fœtotoxicité imputable au rituximab. On a cependant observé, dans les organes lymphoïdes des fœtus, une déplétion pharmacologique en lymphocytes B dépendant de la dose ; cette déplétion persistait après la naissance et s'accompagnait d'une diminution des taux d'IgG chez le nouveau-né animal. Chez ces animaux, les numérations des lymphocytes B se sont normalisées dans les 6 mois suivant la naissance et n'ont pas interféré sur la réaction à la vaccination.

Les tests standards de recherche du pouvoir mutagène n'ont pas été effectués, car ils ne peuvent pas s'appliquer à cette molécule. Il n'a pas été effectué d'étude à long terme chez l'animal pour déterminer le pouvoir carcinogène du rituximab.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilité. D'une manière générale, les études de toxicité réalisées chez le singe cynomolgus n'ont mis en évidence aucun effet délétère sur les organes de la reproduction chez les mâles ou les femelles.

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INCOMPATIBILITÉS

Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre Rixathon et les poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène.

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MODALITÉS DE CONSERVATION

Flacon fermé :

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après dilution :

  • Après dilution effectuée de façon aseptique dans une solution de chlorure de sodium :
    La stabilité physico-chimique de Rixathon dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 30 jours entre +2 °C et +8 °C, puis pendant 24 heures supplémentaires à température ambiante (≤ 25 °C).
  • Après dilution effectuée de façon aseptique dans une solution de glucose :
    La stabilité physico-chimique de Rixathon dilué dans une solution de glucose à 5 % a été démontrée pendant 24 heures entre +2 °C et +8 °C, puis pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante (≤ 25 °C).

Sur le plan microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre +2 °C et +8 °C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Rixathon est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.

Préparation aseptique :
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon aseptique. La préparation doit être :
  • effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de bonne pratique, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits administrés par voie parentérale.
  • réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité microbiologique en prenant les précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de Rixathon et diluer Rixathon dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de D-glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/mL. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse. Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le produit ne comportant ni conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, les manipulations doivent se faire de manière aseptique. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, aux médecins compétents en maladies du sang, aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en néphrologie ou en dermatologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
AMMEU/1/17/1185/001 ; CIP 3400955034452 (2017, RCP rév 08.09.2020) 2 flacons 100 mg.
EU/1/17/1185/003 ; CIP 3400955034469 (2017, RCP rév 08.09.2020) 1 flacon 500 mg.
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400894274506 (1 flacon à 100 mg) : 141,195 euros.
UCD 3400894274674 (1 flacon à 500 mg) : 705,977 euros.
Chez l'adulte :
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS uniquement dans les indications de l'AMM suivantes : les lymphomes non hodgkiniens (LNH), la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la polyarthrite rhumatoïde et la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique.
Chez l'enfant :
Non remboursable et non agréé Collect à la date du 01.12.2020 (demandes à l'étude).

Titulaire de l'AMM : Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Autriche.

Informations laboratoire

SANDOZ
49, av Georges-Pompidou
92593 Levallois-Perret cdx
Info medic, pharmacovigilance et service client :
Tél : 0 800 45 57 99 : Service & appel gratuits
Site web : http://www.sandoz.fr
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