RIULVY 348 mg, gélules gastrorésistantes

RIULVY 174 mg, gélules gastrorésistantes

Gélule gastrorésistante (gélatine dure, bleu clair et blanche, de taille 0 avec une dimension d'environ 21 mm, imprimé avec « 174 » à l'encre blanche sur le corps) contenant des mini-comprimés (jaune pâle).

Flacon de 14 gélules, avec fermeture de sécurité enfant et 1 cartouche déshydratante*.

* Ne pas avaler la cartouche déshydratante.

RIULVY 348 mg, gélules gastrorésistantes

Gélule gastrorésistante (gélatine dure, bleu clair, de taille 00 avec une dimension d'environ 24 mm, imprimé avec « 348 » à l'encre blanche sur le corps) contenant des mini-comprimés (jaune pâle).

Flacon de 56 gélules, avec fermeture de sécurité enfant et 2 cartouches déshydratantes*.

* Ne pas avaler les cartouches déshydratantes.

RIULVY 174 mg, gélules gastrorésistantes

Chaque gélule gastrorésistante contient 174,2 mg de fumarate de tégomil

(174 mg de fumarate de tégomil correspondent à 120 mg de fumarate de diméthyle)

RIULVY 348 mg, gélules gastrorésistantes

Chaque gélule gastrorésistante contient 348,4 mg de fumarate de tégomil

(348 mg de fumarate de tégomil correspondent à 240 mg de fumarate de diméthyle)

RIULVY est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR).

Le fumarate de tégomil et le fumarate de diméthyle sont métabolisés en fumarate de monométhyle après administration orale (voir rubrique Pharmacocinétique). Les risques associés au fumarate de tégomil devraient être similaires à ceux rapportés pour le fumarate de diméthyle, même si tous les risques énumérés ci-dessous n'ont pas été observés spécifiquement pour le fumarate de tégomil.

Analyses de sang/biologiques

Fonction rénale

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par le fumarate de diméthyle dans les essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) avant d'instaurer le traitement puis à 3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.

Fonction hépatique

Le traitement par le fumarate de diméthyle peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) et de bilirubine totale (≥ 2 LSN). Le délai d'apparition peut aller de quelques jours à plusieurs semaines ou être plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST)) et de bilirubine totale avant l'instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Lymphocytes

Les patients traités par fumarate de tégomil peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique Effets indésirables). Avant d'instaurer un traitement, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée.

Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement. Le fumarate de tégomil n'a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. Le fumarate de tégomil ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/l).

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

• Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/l) persistant pendant plus de 6 mois.
• Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 10⁹/l à < 0,8 x 10⁹/l pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué.
• Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation (voir rubrique Pharmacodynamie). Lors du retour à la normale et en l'absence d'alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par fumarate de tégomil après l'arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l'instauration d'un traitement, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d'une IRM dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par fumarate de diméthyle (voir rubrique Effets indésirables). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.

Des cas de LEMP sont survenus avec le fumarate de diméthyle et d'autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec fumarate de diméthyle ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d'une lymphopénie sont :

• durée du traitement au fumarate de tégomil. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu.
• une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (voir rubrique Effets indésirables), et
• un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, si ces symptômes sont typiques de la SEP ou s'ils peuvent évoquer une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par fumarate de tégomil doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.

La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Il faut considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n'a pas été étudiée chez les patients traités par le fumarate de diméthyle. Il faut également noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, fumarate de tégomil doit être arrêté définitivement.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de fumarate de tégomil en relais à d'autres traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par le fumarate de tégomil est possible.

Des cas de LEMP sont apparus chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui surviennent après l'arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec fumarate de diméthyle sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par fumarate de tégomil, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer le fumarate de tégomil et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

Insuffisance rénale ou hépatique sévère

Le fumarate de tégomil n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu'on envisage un traitement chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pathologie gastro-intestinale active sévère

Le fumarate de tégomil n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale active sévère. Par conséquent, la prudence est de mise chez ces patients.

Bouffées congestives

Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou modérée. Les données issues d'études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au fumarate de diméthyle sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l'acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (voir rubrique Interactions). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain.

Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets indésirables ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de réactions graves avec bouffées congestives (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions et Effets indésirables).

Réactions anaphylactiques

Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de fumarate de diméthyle depuis la commercialisation. Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angiœdème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l'anaphylaxie induite par le fumarate de diméthyle n'est pas connu.

Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter de prendre fumarate de tégomil et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes ou symptômes d'anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique Effets indésirables).

Infections

Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo avec le fumarate de diméthyle, l'incidence des infections (60 % contre 58 %) et des infections graves (2 % contre 2 %) était similaire chez les patients sous fumarate de diméthyle ou sous placebo, respectivement.

Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices de fumarate de tégomil (voir rubrique Pharmacodynamie), si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par fumarate de tégomil doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement. Les patients traités par fumarate de tégomil doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à un médecin. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement par fumarate de tégomil ne doit débuter qu'après la résolution de la ou des infection(s).

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence d'infections graves chez les patients ayant un taux de lymphocytes < 0,8 x 10⁹/l ou < 0,5 x 10⁹/l (voir rubrique Effets indésirables). Si le traitement est poursuivi en présence d'une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, sous-rubrique LEMP).

Infections zostériennes

Des cas de zona ont été observés avec le fumarate de diméthyle. La majorité des cas étaient sans gravité ; cependant, des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients prenant du fumarate de diméthyle doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu'une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Pensez à interrompre le traitement doit être envisagée chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à celles-ci soient résolues (voir rubrique Effets indésirables).

Instauration du traitement

Le traitement doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de Fanconi

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du fumarate de diméthyle associé à d'autres esters de l'acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par fumarate de tégomil sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir.

Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité est qualitativement similaire chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes et, par conséquent, les avertissements et précautions s'appliquent également aux patients pédiatriques. Pour les différences quantitatives dans le profil de sécurité, voir la rubrique Effets indésirables.

Excipients

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement sans sodium.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du fumarate de tégomil chez les femmes enceintes. Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 résultats de grossesses), provenant d'un registre des grossesses et des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Dans le registre des grossesses de fumarate de diméthyle, les issues de 289 grossesses ont été recueillies prospectivement chez des patientes atteintes de SEP qui avaient été exposées au fumarate de diméthyle. La durée médiane d'exposition au fumarate de diméthyle pendant la grossesse était de 4,6 semaines, l'exposition après la sixième semaine étant limitée (44 issues de grossesses). L'exposition au fumarate de diméthyle au cours de cette grossesse précoce n'indique aucun effet malformatif ni aucune toxicité sur le fœtus ou sur le nouveau-né par rapport à la population générale. Le risque d'une exposition plus longue au fumarate de diméthyle ou de l'exposition aux stades ultérieurs de la grossesse n'est pas connu.

Les études effectuées chez l'animal avec fumarate de diméthyle ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de fumarate de tégomil pendant la grossesse. Le fumarate de tégomil ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le fumarate de tégomil ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il faut décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec fumarate de tégomil, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets du fumarate de tégomil sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques avec une autre substance de fumarate de diméthyle ne suggèrent pas un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le fumarate de tégomil n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans les cas rapportés de surdose, les symptômes décrits étaient compatibles avec le profil des effets indésirables connus du produit. Il n'existe pas de procédure connue d'accélération de l'élimination ni d'antidote à fumarate de diméthyle actuellement. En cas de surdosage, il est recommandé de mettre en route un traitement symptomatique si le tableau clinique le justifie.

Mutagenèse

Aucune étude de génotoxicité avec le fumarate de tégomil n'a été réalisée.

Le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, essai d'aberration chromosomique sur cellules de mammifères). Le fumarate de diméthyle a également donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Le métabolite humain FA-TTEG-MMF a également donné un résultat négatif dans un test d'Ames et dans un test combiné in vivo du micronoyau et des comètes chez le rat.

Les données publiées sur le métabolite humain TTEG ont été considérées comme négatives dans une série d'études de mutagénicité et de cytogénétique in vitro. De plus, deux tests de micronoyaux chez la souris (IP) et le rat (PO), respectivement, ont montré des résultats négatifs jusqu'à 5 g/kg.

Cancérogenèse

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le fumarate de tégomil.

Des études de cancérogénicité ont été réalisées avec du fumarate de diméthyle sur une durée de 2 ans chez la souris et le rat. Le fumarate de diméthyle était administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris, et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat.

Chez la souris, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à la dose de 75 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition (sur la base de l'ASC : aire sous la courbe) équivalente à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme. Chez le rat, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux et des adénomes testiculaires à cellules de Leydig a augmenté à la dose de 100 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition environ deux fois supérieure à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme. La pertinence de ces résultats quant à un risque pour l'homme n'est pas connue.

L'incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l'estomac non glandulaire (pré-estomac) a augmenté chez la souris lors d'une exposition équivalente à celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme et chez le rat lors d'une exposition inférieure à celle correspondant à la posologie recommandée chez l'homme (sur la base de l'aire sous la courbe). Le pré-estomac des rongeurs n'a pas d'équivalent humain.

Aucune étude de cancérogénicité avec le TTEG n'a été réalisée. Une revue de la littérature publiée sur les glycols de faible poids moléculaire a conclu que le risque de cancérogénicité du TTEG est faible, en raison de l'absence de néoplasmes et de formation de tumeurs dans les études chroniques menées chez les rongeurs avec l'éthylène glycol et le diéthylène glycol, respectivement.

Toxicologie

Dans une étude toxicologique comparative de 90 jours chez le rat avec du fumarate de tégomil et du fumarate de diméthyle, des modifications de l'estomac ont été observées (épaississement focal/multifocal ; hyperplasie épithéliale non glandulaire), reins (basophilie tubulaire/vacuolisation) et le pancréas (apoptose des cellules acineuses) ont été observés chez les animaux traités au fumarate de tegomil et au fumarate de diméthyle avec une incidence et une gravité similaires. Toutes les observations liées au fumarate de tégomil étaient réversibles à la fin d'une période de récupération de 28 jours, à l'exception de l'apoptose des cellules acineuses du pancréas, d'intensité minime, observée chez les femelles des groupes traités par fumarate de tégomil et par fumarate de diméthyle.

L'incidence de l'apoptose des cellules acineuses du pancréas à la fin de la période de récupération était plus faible chez les animaux traités au fumarate de tégomil.

Une étude toxicologique intraveineuse de 28 jours avec les métabolites humains FA-TTEG-MMF et FA-TTEG n'a montré aucun effet indésirable à une exposition correspondant à 8 à 9,7 fois la C_max à la DMRH du fumarate de tégomil.

Les études avec du fumarate de diméthyle ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes par gavage oral d'une suspension de fumarate de diméthyle (fumarate de diméthyle dans de l'hydroxypropylméthylcellulose à 0,8 %). L'étude de toxicité chronique chez le chien a été réalisée par administration orale de gélules de fumarate de diméthyle.

Des effets ont été observés au niveau des reins après administration orale répétée du fumarate de diméthyle chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une régénérescence épithéliale des tubules rénaux, évoquant la présence de lésions, a été observée dans toutes ces espèces. Une hyperplasie des tubules rénaux a été observée chez le rat après administration sur le long-terme (2 ans). Après administration de doses orales quotidiennes de fumarate de diméthyle pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de fumarate de diméthyle pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans les testicules, une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été observée chez le rat et le chien. Les résultats ont été observés à environ la dose recommandée chez les rats et à 3 fois la dose recommandée chez les chiens (sur la base de l'ASC). La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans le pré-estomac de la souris et du rat, la présence d'une hyperplasie et une hyperkératose des cellules épithéliales squameuses, une inflammation, un papillome à cellules squameuses et un carcinome ont été observés dans des études d'une durée supérieure ou égale à 3 mois. Le pré-estomac des souris et des rats n'a pas d'équivalent humain.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée avec le fumarate de tégomil.

L'administration orale de fumarate de diméthyle à des rats mâles, à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour, avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, y compris à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, d'au moins 2 fois celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme). L'administration orale de fumarate de diméthyle à des rats femelles à 25, 100 et 250 mg/kg/jour, avant, pendant l'accouplement et jusqu'au 7ème jour de la gestation, a réduit de 14 jours le nombre de stades d'œstrus et entraîné une augmentation du nombre d'animaux présentant un dioestrus prolongé à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, de 11 fois la dose recommandée chez l'homme). Toutefois, ces effets n'ont pas affecté la fertilité ou le nombre de fœtus viables engendrés.

Il a été démontré que le fumarate de diméthyle traverse la membrane placentaire et pénètre dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, avec des rapports de concentrations plasmatiques fœtales et maternelles de 0,48 à 0,64 et 0,1 respectivement. Aucune malformation n'a été observée à aucune dose de fumarate de diméthyle chez les rats ou les lapins. L'administration du fumarate de diméthyle par voie orale, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, à des rates gravides durant la période d'organogenèse a entraîné des effets indésirables à une exposition des mères (basée sur l'ASC) de 4 fois la dose recommandée chez l'homme ainsi qu'un faible poids fœtal et un retard de l'ossification (métatarses et phalanges de la patte arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme. Il a été considéré que le poids fœtal plus faible et le retard de l'ossification étaient secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation d'aliments).

L'administration orale du fumarate de diméthyle à raison de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée (basée sur l'ASC).

L'administration orale du fumarate de diméthyle à raison de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates durant la gestation et la période d'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1, ainsi qu'un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à une exposition (basées sur l'ASC) de 11 fois la dose recommandée chez l'homme. La fertilité de la progéniture F1 n'a pas été affectée. La réduction du poids corporel de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité maternelle.

Toxicité chez les jeunes animaux

Aucune étude de toxicité n'a été réalisée chez les animaux juvéniles avec le fumarate de tégomil.

Deux études de toxicologie chez de jeunes rats avec administration orale quotidienne de fumarate de diméthyle du jour 28 aux jours 90 à 93 de la période post-natale (correspondant à l'âge d'environ 3 ans et plus chez l'homme) ont montré des toxicités sur les organes cibles, le rein et le pré-estomac, similaires à celles observées chez les animaux adultes. Dans la première étude, le fumarate de diméthyle n'a pas eu d'effet sur le développement, le fonctionnement neurocomportemental ou la fertilité mâle et femelle jusqu'à la dose la plus élevée de 140 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base des données d'ASC limitées dans la population pédiatrique). De même, dans la seconde étude chez de jeunes rats, il n'a pas été observé d'effets sur les organes reproducteurs et accessoires mâles jusqu'à la dose de fumarate de diméthyle la plus élevée de 375 mg/kg/jour (correspondant à environ 15 fois l'ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée). Cependant, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité minérale osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires a été mise en évidence chez les jeunes rats mâles. Des variations des valeurs de l'ostéodensitométrie ont également été observées chez de jeunes rats après administration orale de fumarate de diroximel, un autre ester de l'acide fumarique qui est transformé in vivo en le même métabolite actif, le fumarate de monométhyle. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les variations des valeurs de l'ostéodensitométrie chez les jeunes rats correspond à environ 1,5 fois l'ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée. Une relation entre les effets osseux et le faible poids corporel est possible, mais le rôle d'un effet direct ne peut être exclu. La pertinence des observations osseuses pour les patients adultes est limitée. La pertinence pour les enfants et adolescents n'est pas connue.

30 mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.