RIFATER cp enr

Mise à jour : Lundi 15 mars 2021
ISONIAZIDE 50 mg + PYRAZINAMIDE 300 mg + RIFAMPICINE 120 mg cp (RIFATER)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
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SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Infectiologie - Parasitologie - Antituberculeux : Associations d'antituberculeux (Rifampicine + pyrazinamide + isoniazide)
Classification ATC : ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIMYCOBACTERIENS - ANTITUBERCULEUX : ASSOCIATIONS D'ANTITUBERCULEUX (RIFAMPICINE, PYRAZINAMIDE ET ISONIAZIDE)
Excipients :
carmellose sodique, calcium stéarate, sodium laurylsulfate

excipient et enrobage :  povidone

enrobage :  gomme arabique, magnésium carbonate léger, kaolin, talc, silice colloïdale anhydre, oxyde d'aluminium hydraté

colorant (enrobage) :  titane dioxyde, fer rouge oxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  saccharose

Présentation
RIFATER Cpr enr Plq/60

Cip : 3400932993536

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé (rose pâle) : Boîte de 60, sous plaquettes.

COMPOSITION

 par comprimé
Rifampicine 
120 mg
Isoniazide 
50 mg
Pyrazinamide 
300 mg
Excipients : povidone, carmellose sodique, stéarate de calcium, laurylsulfate de sodium. Enrobage : gomme arabique, carbonate de magnésium léger, dioxyde de titane (E171), kaolin, talc, saccharose, povidone, silice colloïdale anhydre, oxyde d'aluminium hydraté, oxyde de fer rouge (E172).

Excipients à effet notoire : saccharose, sodium.

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INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées au traitement de toutes les formes de tuberculose, notamment la tuberculose pulmonaire.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :
  • L'hépatotoxicité des 3 composants se cumule (cf Précautions d'emploi).
  • L'isoniazide peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l'administration concomitante d'anticonvulsivants sont essentielles.
  • L'isoniazide peut accroître les taux sanguins de phénytoïne et entraîner des signes toxiques avec nystagmus, ataxie, confusion. L'association est déconseillée ou impose de surveiller les taux sanguins de phénytoïne et d'adapter la posologie en conséquence.
  • Des hépatites sévères et parfois fatales peuvent survenir lors de traitement par isoniazide et ce même après plusieurs mois de traitement. Le risque de développer une hépatite est lié à l'âge.
  • Le traitement doit être arrêté immédiatement si des signes et des symptômes d'atteintes hépatiques apparaissent tels que : fatigue, faiblesse, malaises, anorexie, nausées ou vomissements. La poursuite du traitement peut provoquer des atteintes hépatiques sévères. Une surveillance étroite doit être mise en place lors de l'administration d'isoniazide chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou souffrants d'une insuffisance rénale sévère.
  • Voir rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi « 1) Fonctions hépatiques perturbées et/ou facteur de risque hépatique ».
  • Des cas de cholestase modérée à sévère ont été rapportés sous traitement avec de la rifampicine. Les patients doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin s'ils ressentent des symptômes tels que des démangeaisons, une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, une douleur abdominale, une coloration jaune des yeux ou de la peau ou des urines foncées. Si une cholestase est confirmée, ce médicament doit être interrompu.
  • Réactions bulleuses graves : des cas de réactions bulleuses graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique ou NET) parfois fatals ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament (cf Effets indésirables). Les patients doivent être avertis des signes et symptômes des réactions cutanées et doivent être surveillés étroitement. Si des signes ou symptômes de SJS ou de TEN (éruption cutanée progressive souvent accompagnée de bulles et de lésions des muqueuses) se développent, il convient d'indiquer au patient de consulter immédiatement son médecin. Le traitement par ce médicament doit être arrêté définitivement en l'absence d'une étiologie identifiée.
  • En cours de traitement, l'émergence de mutants résistants, en particulier de staphylocoques, est possible. En conséquence, une telle acquisition de résistance devra être recherchée lors d'un échec thérapeutique afin, le cas échéant, de modifier l'antibiothérapie.
  • Des cas de réactions d'hypersensibilité systémique sévères, incluant des cas fatals tels que des syndromes d'hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS « Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms »), ont été observés sous traitement anti-tuberculeux (cf Effets indésirables).
    Il est important de noter que des symptômes précoces des manifestations d'hypersensibilité, comme la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomalies biologiques (incluant une hyperéosinophilie, des anomalies hépatiques), peuvent survenir, bien que l'éruption ne soit pas évidente.
    Si de tels signes ou symptômes surviennent, il convient d'indiquer au patient de consulter immédiatement son médecin.
    Le traitement par Rifater, comprimé enrobé doit être interrompu si la raison de la survenue des signes et des symptômes ne peut être établie.
Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :
  • En association avec l'abiratérone, l'apixaban, l'atovaquone, le rivaroxaban, l'aprémilast, l'aprépitant, l'atorvastatine, la bédaquiline, le bosentan, certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang tels que le clopidogrel (pour les antivitamines K, voir rubrique Interactions, paragraphe « Associations faisant l'objet de précautions d'emploi »), la carbamazépine, le cyclophosphamide, la cyprotérone, le dabigatran, le disulfirame, le docétaxel, le dolutégravir (uniquement en cas de résistance aux inhibiteurs d'intégrases), la dronédarone, l'étoposide, le fentanyl, le fluconazole, l'idélalisib, le dutastéride, le finastéride, les inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés, l'irinotécan, l'itraconazole, l'ivacaftor, le kétoconazole, le macitentan, la miansérine, le midazolam, le naloxégol, la névirapine, la nimodipine, l'olaparib, l'oxycodone, le paclitaxel, le posaconazole, la quétiapine, la quinine, le raltégravir, la ranolazine, le régorafénib, le rolapitant, la sertraline, la simvastatine, le ténofovir alafénamide, le ticagrélor, la télithromycine, l'ulipristal, les œstroprogestatifs et progestatifs contraceptifs, le vémurafénib, les vinca-alcaloïdes cytotoxiques, le vismodégib et la zidovudine (cf Interactions) ;
  • Au cours de l'allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Excipient à effets notoires :
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase-isomaltase.
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par comprimé, c'est-à-dire « sans sodium ».
Précautions d'emploi :
  • Ce médicament ne doit être utilisé que dans les cas où une surveillance clinique et biologique régulière est possible.
  • Le traitement ne sera entrepris qu'après un bilan initial (bilan hépatique, rénal et uricémie) permettant d'éliminer une insuffisance hépatique ou rénale et une hyperuricémie. Le bilan rénal et l'uricémie seront faits régulièrement tous les mois.
  • La rifampicine est un inducteur puissant et bien connu des transporteurs et des enzymes responsables du métabolisme des médicaments. Elle pourrait diminuer ou augmenter l'exposition aux médicaments associés et par conséquent leur efficacité et leur sécurité (cf Interactions). Il est donc recommandé aux patients de ne pas prendre d'autres médicaments sans avis médical.
1) Fonctions hépatiques perturbées et/ou facteurs de risque hépatique (éthylisme, antécédents d'hépatite) [cf Effets indésirables] :
Des patients présentant une fonction hépatique perturbée ne devraient recevoir ce médicament qu'en cas de nécessité absolue (en particulier tuberculose multirésistante) et ce, avec précaution et sous surveillance médicale stricte.
La toxicité hépatique accrue par l'association de l'isoniazide, de la rifampicine et du pyrazinamide doit entraîner une surveillance régulière :
  • de l'hémogramme (+ plaquettes) par exemple, au 8e jour, à la fin du 1er mois, puis de façon plus espacée (2 mois) ;
  • des fonctions hépatiques (transaminases, bilirubine).
Le bilan hépatique est répété tous les 8 jours dans les premières semaines du traitement, puis tous les 15 jours.
L'élévation des transaminases au-delà de 3 fois la normale :
  • dans le cadre d'une utilisation de courte durée, impose une surveillance hépatique accrue par dosages plus fréquents : l'élévation progressant à 2 examens successifs impose l'interruption du traitement ;
  • dans le cadre d'une utilisation de longue durée, impose l'arrêt du traitement. Un tel arrêt précoce est un paramètre important pour une normalisation du bilan hépatique.
Les cas d'hépatite associés à l'administration d'isoniazide étant plus fréquents chez les personnes âgées de plus de 35 ans, il est recommandé dans cette population de mesurer les concentrations de transaminases au début du traitement, puis au moins 1 fois par mois au cours du traitement.
Il existe d'autres facteurs augmentant le risque de survenue d'hépatite incluant la consommation quotidienne d'alcool, une maladie hépatique chronique, l'administration de médicament par voie intraveineuse. Les femmes noires ou d'origine hispanique sont plus exposées au risque d'hépatite.
Dans certains cas, une hyperbilirubinémie peut se produire dans les premiers jours de traitement, résultant d'une compétition au niveau cellulaire entre la rifampicine et la bilirubine pour l'excrétion hépatique. Une hyperbilirubinémie isolée et modérée ne constitue pas en soi une indication pour interrompre le traitement ; cette décision devant être prise après répétition des tests, en fonction des tendances observées et en tenant compte de l'état clinique du patient (cf Effets indésirables).
2) Au plan de l'uricémie :
Si l'hyperuricémie dépasse 100 mg/ml (655 µmol/l), un traitement correcteur (à l'exception des inhibiteurs de la xanthine oxydase) est à envisager. Des arthralgies modérées, non goutteuses, répondent habituellement à un traitement symptomatique. La persistance des arthralgies, ou leur caractère goutteux, doit faire arrêter le traitement par Rifater.
3) Au plan rénal :
  • Sujets à fonction rénale normale : un bilan rénal mensuel est suffisant.
  • Sujets insuffisants rénaux chroniques : s'il y a nécessité absolue, le traitement par Rifater pourra être utilisé en milieu spécialisé.
4) Neuropathies périphériques :
  • Examen clinique neurologique régulier.
  • Prudence particulière d'administration chez l'éthylique.
  • L'administration de pyridoxine (vitamine B6) prévient ou fait régresser les rares cas de neuropathie provoqués par le médicament tout particulièrement chez les sujets âgés ou malnutris.
5) Troubles de la coagulation (cf Effets indésirables) :
Des cas de troubles de la coagulation ont été rapportés au cours de l'utilisation de rifampicine, notamment associée à des médicaments de la classe des céphalosporines (dont la céfazoline). Une surveillance appropriée doit être mise en place chez les patients à risque (patients présentant des facteurs de risques induisant une déficience en vitamine K ou affectant d'autres mécanismes de la coagulation). Une administration supplémentaire de vitamine K doit être envisagée si appropriée (carence en vitamine K, hypoprothrombinémie).
6) Traitement intermittent :
Les manifestations d'hypersensibilité sont fréquemment, voire exclusivement, liées à des administrations intermittentes ou à des arrêts-reprises de la rifampicine (cf Effets indésirables).
7) Précautions liées aux traitements associés :
(Cf Interactions).
8) Au plan surrénal :
La prise de Rifater peut décompenser une insuffisance surrénale latente ou compensée par un traitement corticoïde. Il est donc recommandé de surveiller ces patients et de réaliser les tests de fonction cortico-surrénalienne au moindre doute.
9) Coloration anormale des dents, de l'urine, des crachats et des larmes :
La rifampicine peut entraîner une coloration anormale (jaune, orange, rouge, brune) des dents, de l'urine, de la sueur, des crachats et des larmes ; le patient doit en être informé. Elle peut colorer de façon permanente les lentilles de contact.
10) Interactions avec les examens paracliniques :
La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contraste utilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.
Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisables pendant le traitement par la rifampicine.
La rifampicine entre en compétition, à titre temporaire, avec la bilirubine et la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devra être réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.
La lecture des bandelettes réactives, de type Acétest, pour la recherche d'une cétonurie est ininterprétable chez les malades traités par le pyrazinamide.
Une réactivité croisée avec fausse positivité urinaire aux opiacés ayant été rapportée chez des patients traités par rifampicine, en particulier lors de la détection par méthode KIMS (Kinetic Interaction of Microparticules in Solution), il est recommandé de vérifier les résultats par des tests tels que chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :
Rifampicine :
L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène, chez le rat et la souris, à doses élevées.
En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Bien que la rifampicine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le sang ombilical, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse. En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée, au cours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.
Isoniazide :
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'isoniazide. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.
Pyrazinamide :
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du pyrazinamide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Au total pour l'association, en raison de la présence de pyrazinamide, il est préférable de ne pas utiliser cette association, sauf s'il existe des facteurs de résistance. En conséquence, l'utilisation de cette association ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femme enceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenu tel qu'il était prescrit avant la grossesse.
Lorsqu'elle est administrée en fin de grossesse, cette association peut entraîner des hémorragies maternelles et néonatales précoces. Le risque hémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement, et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblent efficaces. Une association avec la pyridoxine est souhaitable.

Allaitement :

En raison du passage dans le lait maternel des composés de cette association, l'allaitement est déconseillé. L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles. Dans la mesure où il existe un risque potentiel de défaut d'acétylation chez le nouveau-né et compte tenu de la neurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement est déconseillé.

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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Chez l'adulte, des manifestations de surdosage ont été rapportées avec des doses de 9 g de rifampicine et des cas de surdosages fatals ont été rapportés avec des doses de 14 g.

Les symptômes observés sont le plus souvent liés à l'isoniazide dont la dose létale est de 200 mg/kg. L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre 1/2 h et 3 h : nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations, coloration rouge des téguments et de l'urine en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbilirubinémie, foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et des transaminases.

Des cas d'hypotension, tachycardie sinusale, arythmie ventriculaire, convulsions et arrêt cardiaque, certains d'évolution fatale, ont été rapportés. Des œdèmes faciaux ou péri-orbitaux ont été observés. Une dose toxique minimale n'a pas été établie et la dose minimale létale semble très variable notamment en fonction de l'existence de co-morbidités (insuffisance hépatique, abus d'alcool).

Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.

Biologie :
Il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.
Traitement :
En centre spécialisé : par lavage d'estomac, lutte contre l'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.
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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament doit être conservé à une température inférieure ou égale à 25 °C.

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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400932993536 (1987, RCP rév 19.01.2021).
  
Prix :20,74 euros (60 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Informations laboratoire

sanofi-aventis France
82, av Raspail. 94250 Gentilly
Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité de l'information et Déontologie de la visite médicale :
0 800 39 40 00 : Service & appel gratuits

Formulaire de contact
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