REZZAYO 200 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre (poudre ou agglomérat, blanc à jaune pâle) pour solution à diluer pour perfusion.
Flacon. Boîte de 1.

Chaque flacon contient 200 mg de rezafungine (sous forme d'acétate).

REZZAYO est indiqué pour le traitement de la candidose invasive chez l'adulte.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antifongiques.

L'efficacité de la rezafungine n'a été évaluée que chez un nombre limité de patients neutropéniques (voir rubrique Pharmacodynamie).

Effets hépatiques

Dans les essais cliniques, des augmentations des taux d'enzymes hépatiques ont été observées chez certains patients traités par rezafungine. Un dysfonctionnement hépatique cliniquement significatif est apparu chez certains patients présentant de graves affections médicales sous-jacentes qui avaient reçu plusieurs médicaments concomitants avec la rezafungine. Aucun lien de causalité avec la rezafungine n'a été établi. Les patients qui présentent des augmentations des taux d'enzymes hépatiques pendant le traitement par rezafungine doivent faire l'objet d'une surveillance et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par rezafungine doit être réévalué.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions transitoires liées à la perfusion sont survenues avec la rezafungine, notamment des bouffées congestives, une sensation de chaleur, des nausées et une oppression thoracique.

Dans les essais cliniques, les réactions liées à la perfusion se sont résolues en quelques minutes, certaines sans interruption ou arrêt de la perfusion. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pendant la perfusion. Si la perfusion est interrompue en raison d'une réaction, la reprise de la perfusion à un débit plus lent peut être envisagée après la disparition des symptômes.

Réaction phototoxique

La rezafungine peut augmenter le risque de réaction phototoxique. Il convient de conseiller aux patients d'éviter de s'exposer au soleil et à d'autres sources de rayonnement ultraviolet sans protection adéquate pendant le traitement et pendant les 7 jours qui suivent la dernière administration de la rezafungine.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la rezafungine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction ou le développement (voir rubrique Sécurité préclinique). Les études effectuées chez l'animal ont montré que la rezafungine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel pour l'Homme n'est pas connu.

L'utilisation de la rezafungine n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent aucune méthode de contraception, à moins que le bénéfice escompté ne l'emporte sur le risque pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la rezafungine chez la femme allaitante. On ne sait pas si la rezafungine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion de la rezafungine dans le lait a été observée chez les rates (voir rubrique Sécurité préclinique).

Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par la rezafungine en prenant en compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée sur l'effet de la rezafungine sur la fertilité humaine n'est disponible. Aucun effet sur la fertilité chez les rates ni sur les performances de reproduction chez les rats n'a été observé, malgré des effets réversibles sur les testicules chez les rats mâles (voir rubrique Sécurité préclinique).

REZZAYO n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique, avec le maintien de l'homéostasie et des fonctions vitales.

Dans un essai clinique de phase I, des doses uniques de 600 mg et 1 400 mg ont été administrées sans qu'aucune toxicité limitant la dose n'ait été rapportée. Des doses de 400 mg de rezafungine une fois par semaine pendant 4 semaines au maximum ont été administrées dans le cadre d'un essai clinique de phase II sans qu'aucune toxicité limitant la dose n'ait été rapportée.

La rezafungine se lie fortement aux protéines et ne devrait pas être éliminée par dialyse (voir rubrique Pharmacocinétique).

La rezafungine a induit une réaction aiguë de libération d'histamine chez le rat, mais pas chez le singe.

La rezafungine s'est révélée non génotoxique dans les études in vitro sur bactéries et cellules de mammifères, ainsi que dans une étude sur micronoyaux chez le rat.

Lors des études de toxicologie de la reproduction, la rezafungine n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles et femelles après une administration intraveineuse (bolus de courte durée) tous les 3 jours à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg (6 fois l'exposition clinique, sur la base de l'ASC déterminée dans une autre étude effectuée chez le rat). Au cours de l'étude de fertilité chez le mâle, une diminution de la mobilité du sperme a été observée à ≥ 30 mg/kg et à 45 mg/kg, la plupart des mâles ont présenté une hypospermie légère/modérée et aucun spermatozoïde mobile n'a été détecté. Une augmentation de l'incidence de sperme présentant une morphologie anormale ainsi qu'une dégénérescence des canalicules séminifères légère à modérée ont été observées à des doses de rezafungine ≥ 30 mg/kg.

Dans une étude de toxicologie de 3 mois chez le rat, la rezafungine a été administrée par voie intraveineuse (bolus de courte durée) une fois tous les 3 jours. Les mâles ayant reçu des doses de 45 mg/kg ont montré une dégénérescence/atrophie minimale des tubes séminifères dans les testicules et des débris cellulaires dans les épididymes à la fin des 3 mois. L'incidence de ce résultat a diminué au terme de la période de réversibilité de 4 semaines.

En revanche, aucun effet sur les testicules, l'épididyme ou la spermatogenèse n'a été observé à 45 mg/kg (environ 4,7 fois la dose clinique d'après les comparaisons d'ASC) chez les rats ayant reçu une administration intraveineuse (bolus de courte durée) une fois par semaine pendant 6 mois ou après une période de récupération de 6 mois.

La concentration, le taux de production, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes n'ont pas été affectés chez les singes adultes ayant reçu de la rezafungine une fois par semaine à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg (environ 6 fois la dose clinique d'après les comparaisons d'ASC) pendant 11 ou 22 semaines ou après une période de récupération de 52 semaines.

Aucune toxicité sur la reproduction ou le développement n'a été observée avec la rezafungine après administration intraveineuse à des rates et des lapines gravides à une concentration ≥ 3,0 fois la concentration plasmatique (ASC) prévue à l'état d'équilibre chez l'Homme.

Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez des rats ayant reçu jusqu'à 45 mg/kg de rezafungine par voie intraveineuse, il n'y a pas eu d'effets indésirables sur la croissance et la maturation de la progéniture, ni sur les mesures de la fonction neurocomportementale ou reproductive. La rezafungine était mesurable à de faibles concentrations dans le plasma des fœtus des animaux traités (les concentrations dans le plasma fœtal étant de 2,0 à 3,6 % celles mesurées dans le plasma maternel) et était excrétée dans le lait maternel (les concentrations dans le lait étant de 22 à 26 % celles mesurées dans le plasma maternel).

Des tremblements intentionnels réversibles (définis comme des tremblements plus prononcés lorsque des mouvements sont initiés) ont été observés dans une étude de 3 mois menée chez le singe avec une administration tous les 3 jours, et une incidence plus élevée a été obtenue à ≥ 30 mg/kg. La dose sans effet observé (NOEL) pour les tremblements intentionnels a été considérée à 10 mg/kg dans cette étude (environ 2,5 fois la dose clinique d'après les comparaisons d'ASC). Les tremblements intentionnels n'ont pas été observés dans l'étude de 6 mois chez le singe, dans laquelle les animaux ont reçu par voie intraveineuse une fois par semaine jusqu'à 30 mg/kg (environ 5,8 fois la dose clinique d'après les comparaisons d'ASC) ou dans les études effectuées chez le rat.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacon non ouvert

3 ans.

Stabilité de la solution reconstituée dans le flacon et de la solution diluée pour perfusion

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation, après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et à une température de 2 à 8 °C.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée pour perfusion (immédiatement après reconstitution) a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C et à une température de 2 à 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée et la solution diluée pour perfusion doivent être utilisées immédiatement. Si les solutions ne sont pas utilisées immédiatement, les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C à compter de la première ouverture, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

REZZAYO doit être administré en monothérapie par perfusion intraveineuse dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou du glucose à 5 %.

INSTRUCTIONS D'UTILISATION CHEZ LES PATIENTS ADULTES

REZZAYO doit être reconstitué et dilué avant l'administration.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée et la solution diluée pour perfusion doivent être utilisées immédiatement. Si les solutions ne sont pas utilisées immédiatement, les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C à compter de la première ouverture, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

En appliquant des techniques aseptiques, reconstituer chaque flacon avec 9,5 mL d'eau pour préparations injectables. La concentration du flacon reconstitué sera de 20 mg/mL. Ne pas utiliser de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour reconstituer le flacon, mais uniquement de l'eau pour préparations injectables.

Ne pas agiter ou secouer vigoureusement afin d'éviter la formation de mousse. La poudre blanche à jaune pâle se dissout complètement. Mélanger doucement par un mouvement circulaire pendant 5 minutes jusqu'à obtention d'une solution reconstituée limpide, incolore à jaune pâle. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules ou de coloration anormale. Si des irrégularités sont constatées, ne pas utiliser le flacon.

Le flacon est à usage unique. Par conséquent, toute solution à diluer reconstituée non utilisée doit être éliminée immédiatement.

Pour la dose de charge de 400 mg, l'étape de reconstitution doit être répétée pour le flacon supplémentaire de REZZAYO (voir le tableau posologique).

Le volume total perfusé doit être de 250 mL, le volume de la poche (ou du flacon) de perfusion intraveineuse doit donc être ajusté en conséquence, comme indiqué dans le tableau posologique. Transférer de manière aseptique 10 mL de chacun des flacons reconstitués dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant soit une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), soit une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %), soit du glucose à 5 %. Le volume total reconstitué à ajouter dans la poche intraveineuse ou le flacon est indiqué dans le tableau posologique. Mélanger la solution en retournant doucement la poche intraveineuse (ou le flacon). Éviter toute agitation excessive.

Après dilution, si des particules ou une coloration anormale sont détectées, la solution doit être éliminée.

* 10 mL de chacun des deux flacons, soit un total de 20 mL.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.