REPLAGAL 1 mg/ml sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (transparente et incolore).
Flacon contenant 3,5 mL de solution. Boîte de 1.

1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg d'agalsidase alfa*.

Chaque flacon de 3,5 mL de solution à diluer pour perfusion contient 3,5 mg d'agalsidase alfa.

* L'agalsidase alfa est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 14,2 mg de sodium par flacon.

Replagal est indiqué dans les enzymothérapies substitutives à long terme, lorsque le diagnostic médical a permis de confirmer la présence de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) chez les patients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion

13,7 % des patients adultes traités par Replagal au cours d'études cliniques ont souffert de réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion. Quatre des 17 enfants (23,5 %) âgés ≥ 7 ans inclus dans les études cliniques ont présenté au moins une réaction à la perfusion sur une période de traitement de 4,5 ans (durée moyenne d'environ 4 ans). Trois des 8 enfants (37,5 %) âgés < 7 ans ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion sur une durée moyenne d'observation de 4,2 ans. Les symptômes les plus fréquents étaient les suivants : frissons, céphalées, nausées, pyrexie, bouffées congestives et fatigue. Des réactions graves à la perfusion ont été peu fréquemment rapportées. Les symptômes suivants ont notamment été rapportés : pyrexie, frissons, tachycardie, urticaire, nausées/vomissements, œdème angioneurotique avec sensation de boule pharyngée, stridor et tuméfaction de la langue. D'autres symptômes liés à la perfusion peuvent inclure vertiges et hyperhidrose. Une analyse des troubles cardiaques rapportés a montré que les réactions liées à la perfusion pouvaient être associées à un stress hémodynamique lui-même responsable de troubles cardiaques chez les patients présentant des manifestations cardiaques préexistantes de la maladie de Fabry.

L'apparition des réactions liées à la perfusion a généralement eu lieu entre les 2^ème et 4^ème premiers mois suivant le début du traitement par Replagal, bien qu'une apparition tardive (après 1 an) ait été également rapportée. Ces effets ont diminué avec le temps. En cas de réactions d'intolérance à la perfusion aiguës, modérées ou légères, il est nécessaire de solliciter immédiatement l'attention d'un médecin et de prendre les mesures qui s'imposent. Il est possible d'interrompre momentanément la perfusion (pendant 5 à 10 minutes) jusqu'à disparition des symptômes. La perfusion peut alors ensuite être poursuivie. Il est possible que des réactions légères et passagères ne nécessitent ni traitement médical ni interruption de la perfusion. En outre, un traitement préalable par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes administré per os ou par voie intraveineuse 1 à 24 heures avant la perfusion peut éviter des réactions consécutives chez les patients qui exigeaient un traitement symptomatique.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées. En cas de réactions anaphylactiques ou d'hypersensibilité sévères, l'administration de Replagal doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Les normes médicales actuelles pour les traitements d'urgence devront être respectées.

Anticorps anti-protéine

Comme avec tous les produits pharmaceutiques protéiniques, les patients sont susceptibles de développer des anticorps dirigés contre la protéine. Une réponse par anticorps IgG de faible titre a été observée chez environ 24 % des patients de sexe masculin traités par Replagal. D'après des données limitées, ce pourcentage s'est révélé inférieur (7 %) chez la population pédiatrique masculine. Apparemment, ces anticorps IgG apparaissent après environ 3 à 12 mois de traitement. Après 12 à 54 mois de traitement, 17 % des patients traités par Replagal continuaient à être positifs en anticorps, tandis que 7 % d'entre eux montraient des signes de tolérance immunologique, prouvée par la disparition des anticorps IgG avec le temps. Les 76 % restants étaient négatifs en anticorps tout au long de l'étude. Chez les enfants de > 7 ans, 1 patient sur les 16 de sexe masculin a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa au cours de l'étude. Aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables n'a été détectée chez ce patient. Chez les enfants de < 7 ans, aucun patient sur les 7 de sexe masculin n'a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa. Une sérologie en anticorps IgE non associée à une anaphylaxie a été décrite chez un nombre très limité de patients au cours des études cliniques.

Patients atteints d'une insuffisance rénale

L'existence d'une détérioration importante de la fonction rénale peut limiter la réponse rénale à l'enzymothérapie substitutive, probablement en raison des modifications pathologiques irréversibles sous-jacentes. Dans ce cas, la diminution de la fonction rénale reste dans les limites normales de la progression naturelle de la maladie.

Sodium

Ce médicament contient 14,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,7 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. 

Grossesse

Il existe des données très limitées concernant des cas de grossesse exposées à Replagal. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire/fœtal en cas d'exposition pendant l'organogenèse (voir rubrique Sécurité préclinique). Replagal sera prescrit avec précaution chez la femme enceinte.

Allaitement

On ne sait pas si Replagal est excrété dans le lait maternel. Replagal ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme qui allaite.

Fertilité

Il n'a pas été observé d'effet sur la fertilité des mâles lors des études de reproduction chez le rat mâle.

Replagal n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des doses allant jusqu'à 0,4 mg/kg une fois par semaine ont été utilisées dans les études cliniques et leur profil de tolérance n'a pas été différent de celui de la dose recommandée de 0,2 mg/kg toutes les deux semaines.

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucun potentiel génotoxique ou cancérogène n'a été mis en évidence. Les études toxicologiques sur la reproduction, réalisées sur la femelle du rat et du lapin, n'ont révélé aucun effet sur la gestation ou sur le développement du fœtus. Aucune étude n'a été menée concernant la parturition ou le développement périnatal/post-natal. On ne sait pas si Replagal passe dans le placenta.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

2 ans.

La stabilité physique et chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être administré immédiatement. S'il n'est pas administré immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser les 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution effectuée dans des conditions d'asepsie validées et contrôlées.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

• Calculer la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires.
• Toute modification de la dose doit se faire uniquement à la demande du médecin traitant.
• Diluer le volume total de la solution à diluer Replagal requis dans 100 mL d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Veiller à garantir la stérilité des solutions préparées car Replagal ne contient ni conservateur ni agent bactériostatique ; les mesures d'asepsie doivent être respectées. Après dilution, la solution doit être mélangée doucement sans l'agiter.
• Étant donné l'absence de conservateurs, il est recommandé de commencer la perfusion au plus tôt une fois la dilution effectuée (voir rubrique Durée de conservation).
• Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel afin de détecter la présence de particules ou une éventuelle décoloration.
• La solution est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.