REBIF 44 µg/0,5 ml sol inj en cartouche

Mise à jour : Lundi 01 février 2021
INTERFERON BETA-[1]A 44 µg/0,5 ml sol inj cart (REBIF)
Commercialisé
N/A Soyez très prudent N/A N/A Attention, conditions de prescription / délivrance particulières N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 7

  • Fiche d’Information Thérapeutique
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (6)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Neurologie - Sclérose en plaques : Interférons (Interféron bêta-1a)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : INTERFERONS (INTERFERON BETA-1A)
Excipients :
mannitol, poloxamère 188, méthionine, sodium acétate, acide acétique, sodium hydroxyde, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  caoutchouc

Présentation
REBIF 44 µg/0,5 ml S inj en cartouche 4Cart/1,5ml

Cip : 3400939314723

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS


Solution injectable multidose en cartouche :
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 µg/0,5 mL ou à 44 µg/0,5 mL :  Cartouches préremplies contenant 1,5 mL de solution, coffrets de 4.



Solution injectable en seringue préremplie :
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 8,8 µg et à 22 µg :  Coffret d'initiation contenant 6 doses individuelles de 0,2 mL pour Rebif 8,8 µg et 6 doses individuelles de 0,5 mL pour Rebif 22 µg, dans des seringues avec aiguille.
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 µg ou à 44 µg :  Seringues avec aiguille contenant 0,5 mL de solution, boîtes de 12.


Solution injectable en stylo prérempli :
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 8,8 µg et à 22 µg :  Coffret d'initiation contenant 6 doses individuelles de 0,2 mL pour Rebif 8,8 µg et 6 doses individuelles de 0,5 mL pour Rebif 22 µg, dans des seringues, avec aiguille, intégrées dans des stylos injecteurs jetables appelés RebiDose.
Solution injectable SC (limpide à opalescente) à 22 µg ou à 44 µg :  Seringues avec aiguille contenant 0,5 mL de solution, intégrées dans des stylos injecteurs jetables appelés RebiDose, boîtes de 12.

COMPOSITION


Solution injectable multidose en cartouche :
Solution injectable à 22 µg/0,5 mL :p cartouchep mL
Interféron bêta-1a* 
66 µg (18 MUI**)44 µg
Solution injectable à 44 µg/0,5 mL :p cartouchep mL
Interféron bêta-1a* 
132 µg (36 MUI**)88 µg

Solution injectable en seringue préremplie :
Solution injectable à 8,8 µg :p seringue
Interféron bêta-1a* 
8,8 µg (2,4 MUI**)
Solution injectable à 22 µg :p seringue
Interféron bêta-1a* 
22 µg (6 MUI**)
Solution injectable à 44 µg :p seringue
Interféron bêta-1a* 
44 µg (12 MUI**)

Solution injectable en stylo prérempli :
Solution injectable à 8,8 µg :p stylo
Interféron bêta-1a* 
8,8 µg (2,4 MUI**)
Solution injectable à 22 µg :p stylo
Interféron bêta-1a* 
22 µg (6 MUI**)
Solution injectable à 44 µg :p stylo
Interféron bêta-1a* 
44 µg (12 MUI**)
Excipients (communs) : mannitol, poloxamère 188, L-méthionine, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique et hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH, eau ppi.

Excipient à effet notoire : alcool benzylique (2,5 mg par dose de 0,5 mL/cart 22 µg et cart 44 µg ; 1,0 mg par dose de 0,2 mL/ser 8,8 µg ; 2,5 mg par dose de 0,5 mL/ser 22 µg et ser 44 µg ; 1,0 mg par dose de 0,2 mL/sol 8,8 µg en stylo prérempli ; 2,5 mg par dose de 0,5 mL/sol 22 µg en stylo prérempli et sol 44 µg en stylo prérempli).

pH : entre 3,7 et 4,1 (cartouches) ; entre 3,5 et 4,5 (seringue et stylo prérempli).

Osmolarité : entre 250 et 450 mOsm/l.

*  Produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO-K1) par la technique de l'ADN recombinant.
**  Millions d'unités internationales, mesuré par bio-essai CPE (effet cytopathique) par rapport au standard interne d'interféron ß-1a, calibré par rapport au standard international actuel NIH (GB-23-902-531).


DC

INDICATIONS

Rebif 44 µg, coffret Rebif 8,8 µg et 22 µg :
Traitement des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant accompagné d'un processus inflammatoire actif, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (cf Pharmacodynamie).
Tous dosages/toutes présentations :
Traitement des patients atteints de sclérose en plaques de type récurrente.
Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au cours des deux années précédentes (cf Pharmacodynamie).
Son efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques évoluant sans poussées associées (cf Pharmacodynamie).

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Traçabilité :
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Recommandations générales :
Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l'administration d'interféron bêta, y compris les symptômes du syndrome pseudogrippal (cf Effets indésirables). Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement. Leur fréquence et leur intensité diminuent avec la poursuite du traitement.
Microangiopathie thrombotique (MAT) :
Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Ces évènements indésirables ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta.
Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin.
Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic de MAT est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques) et l'arrêt immédiat du traitement par interféron bêta est recommandé.
Dépression et idées suicidaires :
Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des troubles dépressifs passés ou présents, en particulier, s'ils ont des antécédents d'idées suicidaires (cf Contre-indications). La dépression et les idées suicidaires sont connues pour être plus fréquentes dans la population atteinte de sclérose en plaques et en association avec l'utilisation des interférons. Il est recommandé aux patients traités par Rebif de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients souffrant de dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Rebif et traités en conséquence. L'arrêt du traitement par Rebif devra être envisagé (cf Contre-indications, Effets indésirables).
Troubles comitiaux :
Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes comitiaux et ceux traités par antiépileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas contrôlée de façon satisfaisante par un traitement antiépileptique (cf Interactions, Effets indésirables).
Troubles cardiaques :
Les patients souffrant de troubles cardiaques tels qu'angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent être étroitement surveillés, au cas où leur état clinique se dégraderait lors de l'initiation du traitement par interféron bêta-1a. Les symptômes du syndrome pseudogrippal liés au traitement par interféron bêta-1a peuvent se révéler éprouvants chez les patients cardiaques.
Nécrose au site d'injection :
Une nécrose au site d'injection (NSI) a été rapportée chez des patients utilisant Rebif (cf Effets indésirables). Afin de réduire le risque de survenue d'une nécrose au site d'injection, on conseillera aux patients :
  • d'utiliser une technique d'injection stérile,
  • de varier le site à chaque injection.
La procédure d'auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, et plus particulièrement si des réactions au site d'injection se sont produites.
En cas de lésion de la peau, accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif. Si le patient présente des lésions multiples, le traitement par Rebif devra être interrompu jusqu'à leur guérison. Les patients présentant une lésion unique peuvent poursuivre le traitement à condition que la lésion ne soit pas trop étendue.
Atteinte hépatique :
Dans les essais cliniques avec Rebif, l'augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l'alanine-aminotransférase : ALAT) est fréquente et 1 à 3 % des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). En l'absence de symptômes cliniques, le taux plasmatique d'ALAT doit être contrôlé avant l'instauration du traitement, aux 1er, 3e et 6e mois de traitement, puis périodiquement. Une diminution de la dose de Rebif devra être envisagée si les ALAT dépassent 5 fois la LSN, suivie d'une ré-augmentation progressive après normalisation des transaminases hépatiques. Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique significative, présentant des signes cliniques d'une maladie hépatique active, un alcoolisme ou ayant un taux plasmatique d'ALAT élevé (> 2,5 x LSN). Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou si tout autre symptôme clinique témoin de dysfonctionnement hépatique apparaît.
Rebif, comme les autres interférons bêta, peut entraîner une atteinte hépatique sévère, incluant une insuffisance hépatique aiguë (cf Effets indésirables). La plupart des cas d'atteinte hépatique sévère sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement. Le mécanisme responsable de ces rares cas de dysfonctionnement hépatique symptomatique n'est pas connu. Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié.
Affections du rein et des voies urinaires :
Syndrome néphrotique :
Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes, comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membranoproliférative et une glomérulopathie extramembraneuse, ont été rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par interféron.
Perturbations des examens biologiques :
L'utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Leur incidence globale est légèrement plus élevée avec Rebif 44 µg qu'avec Rebif 22 µg. Par conséquent, en plus des tests biologiques habituellement réalisés pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, il est recommandé d'effectuer une surveillance des enzymes hépatiques et un suivi NFS-plaquettes à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après la mise sous traitement par Rebif, puis périodiquement, en l'absence de symptômes cliniques. Ces examens doivent être plus fréquents à l'instauration du traitement par Rebif 44 µg.
Troubles thyroïdiens :
Les patients traités par Rebif peuvent quelquefois développer des anomalies thyroïdiennes ou présenter une aggravation de troubles thyroïdiens préexistants. Des dosages thyroïdiens sont recommandés avant instauration du traitement. S'ils sont anormaux, ils seront répétés tous les 6 à 12 mois après le début du traitement. S'ils sont normaux avant instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires mais devront être pratiqués en cas de symptômes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien (cf Effets indésirables).
Insuffisance rénale ou hépatique sévère et immunodépression sévère :
L'administration d'interféron bêta-1a doit se faire avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères et chez ceux présentant une immunodépression sévère.
Anticorps neutralisants :
Des anticorps sériques neutralisants peuvent apparaître vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. L'incidence exacte de ces anticorps est à ce jour incertaine. Les données cliniques indiquent qu'après 24 à 48 mois de traitement par Rebif, environ 24 % (Rebif 22 µg) et environ 13 à 14 % (Rebif 44 µg) des patients développent des anticorps sériques persistants, neutralisants vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. Il a été démontré que la présence d'anticorps atténue la réponse pharmacodynamique à l'interféron bêta-1a (bêta-2 microglobuline et néoptérine). Bien que la signification clinique de l'induction de ces anticorps n'ait pas été complètement établie, le développement d'anticorps neutralisants est associé à une efficacité diminuée sur les paramètres cliniques et l'IRM. Si un patient répond faiblement au traitement par Rebif et développe des anticorps neutralisants, le médecin traitant devra réévaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Rebif.
Les différentes définitions de la présence d'anticorps sériques, ainsi que la multiplicité de tests permettant leur détection, limitent la possibilité de comparaison de l'antigénicité entre les différents produits.
Autres formes de sclérose en plaques :
Seules quelques rares données de sécurité et d'efficacité concernant des patients non ambulatoires atteints de sclérose en plaques sont disponibles. Rebif n'a pas encore été étudié chez les patients atteints d'une sclérose en plaques primaire progressive et ne doit pas être utilisé chez ces patients.
Excipients :
Teneur en sodium :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Alcool benzylique :
Ce médicament contient de l'alcool benzylique. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Chez les patients âgés de moins de 3 ans, les symptômes respiratoires doivent être surveillés.
Les patientes qui sont enceintes ou qui allaitent doivent être informées des risques potentiels associés à cet excipient, l'alcool benzylique, qui peut s'accumuler au fil du temps et provoquer une acidose métabolique. Utiliser avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque potentiel d'accumulation de l'excipient alcool benzylique, pouvant provoquer une acidose métabolique.

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Un grand nombre de données (plus de 1 000 grossesses) issues de registres et de données post-commercialisation n'a pas mis en évidence un risque augmenté de malformations congénitales majeures après une exposition à l'interféron bêta précédant la conception ou au cours du premier trimestre de la grossesse. Néanmoins, la durée de l'exposition au cours du premier trimestre est incertaine car les données ont été recueillies alors que l'utilisation de l'interféron bêta était contre-indiquée pendant la grossesse et le traitement a probablement été interrompu lorsque la grossesse a été détectée et/ou confirmée. Les données concernant l'exposition pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse sont très limitées.

D'après les données disponibles chez l'animal (cf Sécurité préclinique), le risque d'avortement spontané pourrait être augmenté. Les données actuellement disponibles chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne permettent pas d'évaluer correctement le risque d'avortement spontané, mais ces données, à ce jour, ne suggèrent pas d'augmentation de ce risque.

Si l'état clinique le nécessite, l'utilisation de Rebif peut être envisagée pendant la grossesse.


Allaitement :

Les données limitées disponibles concernant le passage de l'interféron bêta-1a dans le lait maternel, associées aux caractéristiques physico-chimiques de l'interféron bêta, suggèrent que les taux d'interféron bêta-1a excrétés dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet n'est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités.

Rebif peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

Les effets de Rebif sur la fertilité n'ont pas été étudiés.


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Des effets indésirables affectant le système nerveux central (sensations de vertige) associés à l'utilisation de l'interféron bêta peuvent influencer l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (cf Effets indésirables).

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DC

SURDOSAGE

En cas de surdosage, les patients devront être hospitalisés pour surveillance et un traitement approprié sera dispensé.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Il n'y a pas eu d'étude de cancérogenèse avec Rebif.

Une étude de toxicité fœto-embryonnaire réalisée chez le singe n'a pas mis en évidence d'anomalie de la fonction de reproduction. Un risque augmenté d'avortement a été rapporté lors des études effectuées chez l'animal avec d'autres interférons alpha et bêta. Aucune information sur les effets de l'interféron bêta-1a sur la fertilité masculine n'est disponible.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
18 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ; éviter de placer à proximité du compartiment congélateur. Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Solution injectable en cartouche : le dispositif (RebiSmart) contenant une cartouche préremplie de Rebif doit être conservé dans sa boîte de stockage et au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour l'usage ambulatoire, le patient peut sortir Rebif du réfrigérateur et le conserver à une température ne dépassant pas 25 °C durant une période unique de 14 jours maximum. Rebif doit ensuite être remis au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.

Après la première injection :
Utiliser dans un délai de 28 jours.
DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Seule une solution limpide à opalescente, sans particules et ne présentant pas de signes visibles de dégradation, peut être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution injectable en cartouche multidose :
Pour usage multiple.
La solution injectable en cartouche préremplie est prête à l'emploi avec le dispositif d'injection électronique RebiSmart. Pour la conservation du dispositif avec une cartouche, cf Modalités de conservation.
Solution injectable en seringue préremplie :
A usage unique seulement.
La solution injectable en seringue préremplie est prête à l'emploi. Elle peut également être administrée au moyen d'un auto-injecteur adapté.
Solution injectable en stylo prérempli :
La solution injectable en stylo prérempli est prête à l'emploi. La boîte contient une notice fournissant les instructions détaillées pour l'utilisation et la manipulation. A usage unique seulement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
AMMEU/1/98/063/008 ; CIP 3400939314662 cartouches 22 µg/0,5 mL.
EU/1/98/063/009 ; CIP 3400939314723 cartouches 44 µg/0,5 mL.
EU/1/98/063/007 ; CIP 3400937590273 coffret seringues 8,8 µg et 22 µg.
EU/1/98/063/003 ; CIP 3400934741708 seringues 22 µg.
EU/1/98/063/006 ; CIP 3400935080936 seringues 44 µg.
EU1/98/063/017 ; CIP 3400922191164 coffret stylos 8,8 µg et 22 µg.
EU1/98/063/013 ; CIP 3400922190792 stylos 22 µg.
EU1/98/063/016 ; CIP 3400922190914 stylos 44 µg.
RCP révisés le 09.12.2020.
  
Prix :580,67 euros (4 cartouches à 22 µg/0,5 mL).
747,50 euros (4 cartouches à 44 µg/0,5 mL).
540,73 euros (6 ser à 8,8 µg + 6 ser à 22 µg).
580,67 euros (12 seringues à 22 µg).
747,50 euros (12 seringues à 44 µg).
540,73 euros (coffret de 6 stylos injecteurs à 8,8 µg + 6 stylos injecteurs à 22 µg).
580,67 euros (12 stylos injecteurs à 22 µg).
747,50 euros (12 stylos injecteurs à 44 µg).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Europe BV, Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Pays-Bas.

Informations laboratoire

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
0 800 888 024 : Service & appel gratuits
E-mail : infoqualit@merckgroup.com
Site web : http://www.merckserono.fr
Voir la fiche laboratoire
VIDAL Recos 1
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