PURINETHOL 50 mg cp

Mise à jour : Mercredi 17 février 2021
MERCAPTOPURINE 50 mg cp (PURINETHOL)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
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MONOGRAPHIE

Documents de référence 3

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Chimiothérapie cytotoxique - Antimétabolites : Antipuriques (Mercaptopurine)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - ANTIMETABOLITES : ANALOGUES DE LA PURINE (MERCAPTOPURINE)
Substance
mercaptopurine
Excipients :
amidon de maïs, amidon de maïs modifié, acide stéarique, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
PURINETHOL 50 mg Cpr Fl/25

Cip : 3400936431126

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 50 mg (biconvexe, gravé sur une face « GX »  au-dessus et « EX2 » en dessous de la barre de cassure ; jaune pâle) :  Flacon de 25, muni d'un bouchon de sécurité.

COMPOSITION

 p cp
Mercaptopurine 
50 mg
Excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs modifié, acide stéarique, stéarate de magnésium.
Excipient à effet notoire : lactose.
DC

INDICATIONS

Purinéthol est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant.
Il peut être utilisé dans les indications suivantes :
  • leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL),
  • leucémies aiguës myéloblastiques (LAM).

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Lactose :
Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Vaccins vivants :
La vaccination par un vaccin vivant peut entraîner une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients atteints de LAL ou de LAM. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccin vivant avant d'avoir été considérés comme capables de répondre au vaccin. Le délai entre l'arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l'intensité et du type des médicaments immunosuppresseurs, de la maladie sous-jacente, ainsi que d'autres facteurs.
Précautions de manipulation des comprimés de 6-mercaptopurine :
Cf Modalités de manipulation et d'élimination.
Suivi :
Myélosuppression :
La 6-mercaptopurine étant fortement myélosuppressive, des numérations formules sanguines complètes doivent être réalisées tous les jours pendant l'induction d'une rémission. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement.
Le traitement par 6-mercaptopurine induit la myélosuppression entraînant ainsi une leucopénie, une thrombocytopénie et, moins fréquemment, une anémie. Des numérations de formules sanguines complètes doivent être réalisées tous les jours pendant l'induction de la rémission. Au cours du traitement d'entretien, la numération de la formule sanguine complète, comprenant le taux de plaquettes, doit être effectuée chaque semaine ou plus fréquemment si des doses élevées ont été utilisées ou en cas de trouble rénal et/ou hépatique sévère.
La 6-mercaptopurine est également disponible sous forme de suspension orale. Les formes suspension orale et comprimé de la 6-mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vue du pic plasmatique. Il est donc conseillé d'intensifier la surveillance hématologique du patient lors du changement de formulation pharmaceutique.
Les taux de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l'arrêt du traitement, il est nécessaire d'arrêter l'administration du traitement lors des premiers signes de leucopénie et de thrombopénie, afin d'éviter l'évolution vers une aplasie médullaire.
Pendant l'induction de la rémission de la leucémie myéloïde aiguë, le patient peut souvent avoir à subir une période de relative aplasie médullaire, et il est important que des locaux adaptés soient disponibles.
Il peut être nécessaire de réduire la dose de 6-mercaptopurine quand cette dernière est combinée avec d'autres médicaments présentant une toxicité principale ou secondaire sur la moelle osseuse (cf Interactions).
Hépatotoxicité :
La 6-mercaptopurine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés chaque semaine en cours de traitement. Une surveillance plus fréquente peut être conseillée pour les patients souffrant de troubles hépatiques préexistants ou recevant d'autres thérapies potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé d'interrompre immédiatement la prise de 6-mercaptoturine en cas d'ictère.
Syndrome de lyse tumorale :
Pendant l'induction d'une rémission, lorsque la lyse rapide des cellules se produit, les niveaux d'acide urique dans le sang et l'urine doivent être surveillés, dans la mesure où une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent se développer, avec un risque de néphropathie de l'acide urique.
Déficit en TPMT :
La 6-mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Certaines personnes présentant un déficit héréditaire en enzyme TPMT peuvent être particulièrement sensibles à l'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine, et sont susceptibles de développer une myélosuppression rapide après l'instauration du traitement par 6-mercaptopurine. La myélosuppression peut-être aggravée par la co-administration de médicaments qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine.
Une association possible entre une activité réduite en TPMT et la survenue de leucémies secondaires et de myélodysplasies secondaires a été rapportée chez les personnes recevant de la 6-mercaptopurine en association avec d'autres cytotoxiques (cf Effets indésirables).
Environ 0,3 % (1:300) des patients comptent deux allèles non-fonctionnels (homozygotes déficients) du gène TPMT et ont une activité enzymatique peu ou pas détectable. Environ 10 % des patients ont un allèle de TPMT non fonctionnel (hétérozygote) conduisant à une activité TPMT faible ou intermédiaire, et environ 90 % des sujets ont une activité TPMT normale avec deux allèles fonctionnels. Un groupe représentant environ 2 % des patients présente une activité très élevée de la TPMT. Certains laboratoires proposent des tests de dépistage de déficit en TPMT, mais il n'a pas été démontré que ces derniers permettent d'identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite de la numération formule sanguine reste nécessaire.
Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15 :
Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par la 6-mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (cf Posologie et Mode d'administration). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d'environ 10 % chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
Résistance croisée :
Une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine existe.
Hypersensibilité :
L'azathioprine est une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, il n'est pas recommandé aux patients suspectés d'avoir déjà présenté une réaction d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine d'utiliser l'azathioprine.
L'utilisation d'azathioprine peut être envisagée si un bilan allergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine et non à l'azathioprine.
De même pour les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité à l'azathioprine, ils doivent bénéficier d'un bilan allergologique confirmant l'absence d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine avant de commencer le traitement par 6-mercaptopurine.
Insuffisance rénale et/ou hépatique :
La prudence est recommandée lors de l'administration de 6-mercaptopurine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique.
Chez ces patients, la réduction de la posologie doit être envisagée et la fonction médullaire étroitement surveillée (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Mutagénicité et cancérogénicité :
Des augmentations d'aberrations chromosomiques ont été observées au niveau des lymphocytes périphériques de patients leucémiques, chez un patient atteint d'hypernéphrome ayant reçu une dose non précisée de 6-mercaptopurine et chez des patients atteints de troubles rénaux chroniques traités à des doses de 0,4 à 1,0 mg/kg/jour.
Deux cas d'apparition de leucémie aiguë non lymphatique ont été documentés chez les patients ayant reçu de la 6-mercaptopurine en combinaison avec d'autres médicaments, pour des troubles non néoplasiques. Un seul cas a été rapporté où un patient traité par 6-mercaptopurine pour un idiophagédénisme a développé une leucémie aiguë non-lymphatique. Mais il n'est pas possible de savoir si la 6-mercaptopurine en est réellement la cause.
Un patient souffrant de la maladie de Hodgkin traité par 6-mercaptopurine et par plusieurs agents cytotoxiques supplémentaires a développé une leucémie myéloïde aiguë.
Douze ans et demi après un traitement par 6-mercaptopurine pour la myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique.
Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T au sein d'une population atteinte d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) (indication non autorisée) ont été rapportés où la 6-mercaptopurine était utilisée en combinaison avec des agents anti-TNF (cf Effets indésirables).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris mercaptopurine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.
Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d'issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).
Syndrome d'activation macrophagique :
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) (indication non autorisée). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de le développer en cas d'utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par mercaptopurine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l'EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.
Population pédiatrique :
Des cas d'hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LLA recevant de la 6-mercaptopurine (cf Effets indésirables). Dans la majorité des cas rapportés, il s'agissait d'enfants âgés de moins de six ans, ou présentant un faible indice de masse corporelle.
Infections :
Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu'à une réactivation virale. Les maladies infectieuses et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.
Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l'hépatite B. Dans le cas où il y aurait des résultats positifs confirmés à ces tests sérologiques, les directives locales devront être mises en place, y compris un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la 6-mercaptopurine pour une LAL.
Syndrome de Lesch-Nyhan :
Des preuves limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine ni sa prodrogue l'azathioprine ne sont efficaces chez les patients atteints du syndrome de Lesch-Nyhan, une maladie héréditaire grave, mais rare, caractérisée par un déficit complet en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase. L'utilisation de 6-mercaptopurine ou d'azathioprine est déconseillée chez ces patients.
Exposition aux UV :
Les patients traités par 6-mercaptopurine présentent un risque de photosensibilisation. L'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée, et il est recommandé aux patients de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire avec un indice de protection élevé.
Interactions :
La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'olaparib, la phénytoïne ou fosphénytoïne, la ribavirine (cf Interactions).

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Fertilité :

Il y a peu de données disponibles sur l'impact de la mercaptopurine sur la fertilité.

Des cas de paternité/maternité réussies ont été rapportés pour des patients ayant reçu un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence.

Une oligospermie transitoire a été rapportée suite à l'exposition à la 6-mercaptopurine.


Contraception chez les hommes et les femmes :

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.


Grossesse :

Les études chez les animaux ont montré un effet tératogène et mutagène (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.

La 6-mercaptopurine et ses métabolites traversent le placenta.

Il y a peu de données disponibles concernant l'utilisation de la mercaptopurine chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.

Purinéthol n'est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse et chez la femme potentiellement enceinte ne prenant pas de contraception.

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.

En cas de nécessité de traitement en fin de grossesse, compte tenu du profil d'effets indésirables de la mercaptopurine, une surveillance néonatale, en particulier hématologique, doit être envisagée.

Exposition maternelle :
Des enfants normaux sont nés après un traitement par 6-mercaptopurine comme agent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cette dernière a été administrée avant la conception ou après le premier trimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ont été observés après l'exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées après un traitement maternel à la 6-mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.
Exposition paternelle :
Des anomalies congénitales ont été observées après exposition paternelle à la 6-mercaptopurine.

Allaitement :

La mercaptopurine a été détectée dans le lait de patientes traitées par l'azathioprine, pro-drogue de la mercaptopurine. Par conséquent, il est recommandé que les mères recevant de la 6-mercaptopurine n'allaitent pas.

DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n'existe pas de données sur l'effet de la 6-mercaptopurine sur la conduite ou la capacité à utiliser des machines. Un effet négatif sur ces activités ne peut être prédit à partir de la pharmacologie de ce médicament.

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DC

SURDOSAGE

Symptômes et signes cliniques :
Des effets gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie sont les symptômes précoces d'un surdosage. Le principal effet toxique se situe au niveau de la moelle osseuse, et il en résulte une myélosuppression. La toxicité hématologique est susceptible d'être plus profonde en cas de surdosage chronique que lors d'une prise unique de 6-mercaptopurine. Des troubles hépatiques et une gastro-entérite peuvent également survenir.
Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase sont administrés en association avec la 6-mercaptopurine (cf Interactions).
Traitement :
Il n'existe aucun antidote connu, il faut donc surveiller étroitement la numération formule sanguine et, si nécessaire, mettre en place un traitement symptomatique associé à l'administration de produits sanguins labiles adaptés.
Des mesures interventionnelles, comme l'utilisation de charbon actif et le lavage gastrique, peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de 6-mercaptopurine si elles n'ont pas été mises en œuvre dans les 60 minutes suivant l'ingestion.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Cancérogenèse, mutagenèse :
La 6-mercaptopurine associée à d'autres anti-métabolites est mutagène chez l'homme et des lésions chromosomiques ont été rapportées chez des rats et des souris, ainsi que chez l'homme.
Au vu de son action sur l'acide désoxyribonucléique (ADN), la 6-mercaptopurine est potentiellement cancérigène et il faut tenir compte du risque théorique de cancérogenèse lié à ce traitement.
Tératogénicité :
La 6-mercaptopurine est à l'origine de mortalité embryonnaire et d'effets tératogènes graves chez les rats, les souris, les hamsters et les lapins à des doses non toxiques pour la mère. Dans toutes les espèces, le degré d'embryotoxicité et le type de malformations dépendent de la dose et du stade de gestation au moment de l'administration.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Précautions de manipulation :
Il est recommandé de manipuler les comprimés de 6-mercaptopurine conformément aux recommandations et/ou aux réglementations locales en vigueur pour le traitement et l'élimination des agents cytotoxiques.
Élimination :
Les comprimés de 6-mercaptopurine excédentaires doivent être détruits conformément à la réglementation locale en vigueur sur la mise au rebut des substances dangereuses.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400936431126 (1965/97, RCP rév 12.02.2020).
  
Prix :60,10 euros (25 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Informations laboratoire

H.A.C. Pharma
43-45, av de la Côte-de-Nacre
Péricentre II. 14000 Caen
Tél : 02 31 47 92 46
Fax : 02 31 47 92 75
E-mail : medical@hacpharma.com
Site web : http://www.hacpharma.com
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