PROLIA 60 mg sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : Jeudi 15 avril 2021
DENOSUMAB 60 mg/1 ml sol inj ser préremplie (PROLIA)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
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MONOGRAPHIE

Documents de référence 14

  • Fiche de Bon Usage de Médicament (2)
  • Synthèse d'avis HAS (3)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (9)

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cancérologie - Hématologie - Traitements associés : Inhibiteurs de la résorption osseuse (Anticorps monoclonal : dénosumab)
Rhumatologie : Ostéoporose (Dénosumab)
Classification ATC : MUSCLE ET SQUELETTE : MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES DESORDRES OSSEUX - MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET SUR LA MINERALISATION : AUTRES MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET LA MINERALISATION (DENOSUMAB)
Substance
dénosumab
Excipients :
acide acétique, sodium hydroxyde, polysorbate 20, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  sorbitol, caoutchouc naturel

Présentation
PROLIA 60 mg S inj en seringue préremplie Ser sécur/1ml sous Plq

Cip : 3400949285785

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 60 mg (limpide, incolore à légèrement jaune) en seringue préremplie* :  Boîte de 1 seringue préremplie, à usage unique, avec 1 aiguille de calibre 27G et dispositif sécurisé de protection de l'aiguille, sous plaquette thermoformée.
* Le capuchon de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec, qui est un dérivé du latex (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

COMPOSITION

 p seringue*
Dénosumab** 
60 mg
Excipients : acide acétique glacial***, hydroxyde de sodium*** (pour l'ajustement du pH), sorbitol (E420), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : sorbitol (47 mg/mL de solution).

*  Une seringue contient 1 mL de solution.
**  Le dénosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain, produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (cellules d'ovaire de hamster chinois) par la technique de l'ADN recombinant.
***  Le tampon acétate est préparé par mélange d'acide acétique et d'hydroxyde de sodium.


DC

INDICATIONS

  • Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées et les hommes à risque élevé de fractures.
    Chez les femmes ménopausées, Prolia réduit significativement le risque de fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche.
  • Traitement de la perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures (cf Pharmacodynamie). Chez les hommes atteints de cancer de la prostate recevant un traitement hormono-ablatif, Prolia réduit significativement le risque de fractures vertébrales.
  • Traitement de la perte osseuse associée à un traitement systémique à long terme par glucocorticoïdes chez les patients adultes à risque élevé de fractures (cf Pharmacodynamie).

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Supplémentation en calcium et vitamine D :

Il est important pour tous les patients d'avoir un apport adéquat de calcium et de vitamine D.

Précautions d'emploi :
Hypocalcémie :
Il est important d'identifier les patients présentant des facteurs de risque d'hypocalcémie. Avant l'instauration du traitement, toute hypocalcémie doit être corrigée par un apport adapté de calcium et de vitamine D. Une surveillance clinique du taux de calcium est recommandée avant chaque administration, et, chez les patients prédisposés à l'hypocalcémie, au cours des deux semaines suivant la dose initiale. Si des symptômes d'hypocalcémie sont suspectés chez un patient au cours du traitement (cf Effets indésirables pour les symptômes), le taux de calcium doit être mesuré. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme d'hypocalcémie.
Plusieurs cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (y compris d'issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation (cf Effets indésirables), dont la majorité est apparue durant les premières semaines suivant l'initiation du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.
Un traitement concomitant par glucocorticoïdes représente un facteur de risque supplémentaire d'hypocalcémie.
Insuffisance rénale :
Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés ont plus de risque de développer une hypocalcémie. Les risques de développer une hypocalcémie et une élévation de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Un apport adéquat en calcium et vitamine D ainsi qu'un suivi régulier de la calcémie sont particulièrement importants chez ces patients, pour les raisons mentionnées ci-dessus.
Infections cutanées :
Certains patients recevant du dénosumab peuvent développer des infections cutanées (principalement des cellulites) entraînant une hospitalisation (cf Effets indésirables). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas d'apparition de signes ou symptômes de cellulite.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) :
L'ONM a été rarement rapportée chez les patients recevant Prolia dans le traitement de l'ostéoporose (cf Effets indésirables).
L'instauration du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d'initier un traitement par le dénosumab chez les patients présentant des facteurs de risques concomitants.
Lors de l'évaluation du risque d'apparition d'une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération :
  • puissance d'action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les molécules puissantes), voie d'administration (risque plus élevé lors de l'administration parentérale) et dose cumulée de traitement antirésorptif osseux ;
  • cancer, présence de comorbidités (telles qu'anémie, coagulopathies, infections), tabagisme ;
  • traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou ;
  • mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, antécédents d'affection dentaire, intervention dentaire invasive telles qu'extractions dentaires.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le dénosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité de l'administration d'une dose de dénosumab.
La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l'expertise des ONM. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'au rétablissement complet de l'ONM et si possible jusqu'au contrôle des facteurs de risque.
Ostéonécrose du conduit auditif externe :
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le dénosumab. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du dénosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille.
Fractures atypiques du fémur :
Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le dénosumab (cf Effets indésirables). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le dénosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L'arrêt du traitement par dénosumab chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque pour le patient. Pendant le traitement par le dénosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Traitement anti-résorbeur à long terme :
Un traitement anti-résorbeur à long terme (y compris le dénosumab et les bisphosphonates) peut contribuer à une augmentation du risque de survenue d'événements indésirables comme l'ostéonécrose de la mâchoire et les fractures fémorales atypiques du fait d'une inhibition significative du remodelage osseux (cf Posologie et Mode d'administration).
Traitement concomitant avec d'autres médicaments contenant du dénosumab :
Les patients traités par dénosumab ne doivent pas recevoir simultanément d'autres médicaments contenant du dénosumab (utilisé dans la prévention des complications osseuses chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses).
Caoutchouc naturel sec :
Le capuchon de l'aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) pouvant entraîner des réactions allergiques.
Mises en garde concernant les excipients :

Chaque mL de solution de ce médicament contient 47 mg de sorbitol. Il convient de prendre en compte l'effet additif du sorbitol (ou du fructose) contenu dans les aliments consommés et dans les produits administrés de manière concomitante.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 60 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du dénosumab chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Prolia ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par Prolia et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de Prolia sont plus susceptibles d'apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire à mesure que la grossesse avance, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.


Allaitement :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du dénosumab dans le lait maternel. Chez des souris génétiquement modifiées chez lesquelles le RANKL n'est pas exprimé par suppression du gène (« souris knockout »), les études suggèrent que l'absence de RANKL (cible du dénosumab - cf Pharmacodynamie) au cours de la gestation peut perturber la maturation de la glande mammaire, entraînant une altération de l'allaitement post-partum (cf Sécurité préclinique). Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Prolia en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du dénosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Prolia n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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DC

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Le dénosumab a été administré lors d'essais cliniques à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu'à 1080 mg sur 6 mois) et aucun effet indésirable supplémentaire n'a été observé.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Dans des études de toxicité à doses uniques ou répétées conduites chez le singe cynomolgus, des doses de dénosumab entraînant une exposition systémique 100 à 150 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles et des femelles et n'ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles.

Aucun test standard pour évaluer le potentiel génotoxique du dénosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le dénosumab soit doté de potentiel génotoxique.

Le potentiel cancérogène du dénosumab n'a pas été évalué dans le cadre d'études à long terme chez l'animal.

Dans les études précliniques conduites chez des souris knockout chez qui manquaient RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fœtus. Une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement lobulo-alvéolaire de la glande au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knockout chez qui manquaient RANK ou RANKL.

Dans une étude sur le singe cynomolgus exposé au dénosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de grossesse, des expositions systémiques (exprimées en ASC) au dénosumab jusqu'à 99 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois) n'ont montré aucun effet toxique pour la mère ou pour le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés.

Dans une autre étude chez le singe cynomolgus traité pendant toute la gestation par le dénosumab à des doses entraînant une exposition systémique (exprimée en ASC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale a été observée ainsi que des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la résistance osseuse, une réduction de l'hématopoïèse et un défaut d'alignement des dents ; une absence de ganglions lymphatiques périphériques ; et une diminution de la croissance néonatale. La dose sans effet toxique sur la reproduction n'a pas été établie. Au-delà d'une période de 6 mois après la naissance, les modifications osseuses étaient réversibles et aucun effet n'a été noté sur la poussée dentaire. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et les défauts d'alignement des dents ont persisté et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus pour un seul animal (relation de causalité avec le traitement incertaine).

Aucun effet toxique maternel n'a été observé avant la mise-bas ; des cas peu fréquents d'effets indésirables se sont produits chez les femelles au cours de la mise-bas. Le développement de la glande mammaire chez les mères s'est révélé normal.

Dans les études précliniques évaluant la qualité de l'os, conduites chez le singe traité au long cours par le dénosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale. Les taux de calcium ont été transitoirement diminués et les taux d'hormone parathyroïdienne transitoirement augmentés chez les singes femelles ovariectomisées traitées par le dénosumab.

Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knockin) et sujettes à une fracture corticale, le dénosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire en comparaison aux souris témoins, mais la résistance biomécanique n'a pas été altérée.

Les souris knockout chez qui manquaient RANK ou RANKL (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement) ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse et une absence de poussée dentaire. Chez les rats nouveau-nés, l'inhibition de RANKL (cible du traitement par le dénosumab) par de fortes doses d'une structure moléculaire d'ostéoprotégérine liée à Fc (OPG-Fc) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de l'administration d'inhibiteurs de RANKL. Des primates adolescents exposés à des doses de dénosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par le dénosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et pourrait inhiber la poussée dentaire.

DP

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Une fois sorti du réfrigérateur, Prolia peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Il doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

  • Avant administration, la solution doit être inspectée. Ne pas injecter la solution si celle-ci contient des particules ou si elle est trouble ou présente un changement de coloration.
  • Ne pas agiter.
  • Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) avant injection et injecter lentement.
  • Injecter tout le contenu de la seringue préremplie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMMEU/1/10/618/003 ; CIP 3400949285785 (RCP rév 16.01.2020).
  
Prix : 175,57 euros (1 seringue préremplie).

Remb Séc soc à 65 % uniquement dans l'indication « Traitement de l'ostéoporose postménopausique chez les patientes à risque élevé de fracture », en deuxième intention en relais d'un traitement par bisphosphonates.

Sont considérées comme patientes à risque élevé de fracture :
  • les patientes ayant fait une fracture par fragilité osseuse ;
  • en l'absence de fracture, les femmes ayant une diminution importante de la densité osseuse (T-score < - 3) ou ayant un T-score ≤ - 2,5 associé à d'autres facteurs de risque de fracture, en particulier un âge > 60 ans, une corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie ≥ 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone, un indice de masse corporelle < 19 kg/m2, un antécédent de fracture de l'extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère), une ménopause précoce (avant l'âge de 40 ans).
Collect.

Titulaire de l'AMM : Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Pays-Bas.

Informations laboratoire

AMGEN SAS
18-20, quai du Point-du-Jour
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 70 28 90 00
Fax : 01 53 01 46 13
Information médicale et pharmacovigilance :
Tél : 09 69 36 33 63
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