PRIMAQUINE SANOFI 15 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (rond, convexe, de couleur rose, portant les mentions « W » et « P97 » imprimées à l'encre noire sur une face).

Le médicament est conditionné en vrac en flacon, avec une fermeture sécurité enfants :

• Flacon de 100 comprimés, avec kit de reconditionnement contenant : 1 notice de présentation du kit de reconditionnement, 1 Résumé des Caractéristiques du Produit, 10 flacons vides, 10 bouchons avec fermeture sécurité enfants, 10 étiquettes pré-imprimées autocollantes, 10 notices patients et 10 sachets, permettant une délivrance individuelle par le pharmacien hospitalier de flacons de 14 comprimés étiquetés en français et accompagnés d'une notice patient rédigée en français.
• Flacon de 14 comprimés reconditionnés.

Pour un comprimé pelliculé :

Primaquine base : 15 mg
sous forme de phosphate de primaquine : 26,30 mg

Excipient à effet notoire : 86,07 mg de lactose par comprimé.

PRIMAQUINE SANOFI est indiqué chez l'adulte et l'enfant pesant 50 kg ou plus dans le traitement radical (prévention des rechutes) du paludisme à Plasmodium vivax et Plasmodium ovale à la suite d'un traitement schizonticide érythrocytaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques en général, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimiorésistances.

Déficience en G6PD et anémie hémolytique

En raison du risque d'anémie hémolytique chez les patients déficients en G6PD (voir rubrique Effets indésirables), un test de dépistage quantitatif du déficit en G6PD doit être réalisé avant l'administration de la primaquine. Avant de commencer le traitement, il est conseillé de vérifier si le patient présente des signes cliniques d'anémie sévère ou de vérifier le taux d'hémoglobine si possible. En cas d'anémie sévère, il est recommandé de différer de 3 à 4 semaines le test de dépistage du déficit en G6PD et donc l'instauration du traitement par la primaquine.

En raison des limites des tests du G6PD, les médecins doivent prendre en compte le risque résiduel d'hémolyse. Les moyens de prise en charge médicale et un suivi hématologique adaptés doivent être disponibles pour prendre en charge ce risque d'hémolyse.

Une attention particulière doit être portée chez les personnes ayant des antécédents personnels ou familiaux d'anémie hémolytique.

Si un patient présente un déficit sévère en G6PD (notamment s'il est porteur du variant B Méditerranéen), la primaquine ne doit pas être administrée (voir rubrique Contre-indications).

En cas de déficit léger à modéré en G6PD, la décision de prescrire de la primaquine doit être fondée sur une évaluation des risques et bénéfices de l'utilisation de la primaquine ; si l'administration de primaquine est envisagée, la posologie doit être adaptée en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire.

Lorsque le statut G6PD est inconnu et qu'un test de dépistage du déficit en G6PD n'est pas disponible, la décision de prescrire de la primaquine doit être fondée sur une évaluation des risques et bénéfices de son utilisation. Les facteurs de risque de déficit en G6PD ou favisme doivent être évalués ; si un traitement par primaquine est envisagé, il peut être nécessaire d'adapter le schéma posologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'hématocrite de base et le taux d'hémoglobine doivent être vérifiés avant le traitement et une surveillance hématologique étroite (par exemple, aux jours 3 et 8) est requise. Les moyens de prise en charge médicale pour gérer le risque hémolytique doivent être disponibles.

Chez les patients ayant une activité G6PD normale, il est recommandé de procéder pendant le traitement à un examen sanguin de routine, en particulier la numération de la formule sanguine et le taux d'hémoglobine.

L'administration concomitante d'agents hémolytiques doit être évitée chez tous les patients (voir rubrique Interactions).

Les patients doivent être avertis de cesser immédiatement l'utilisation de la primaquine en cas d'apparition de signes évoquant une anémie hémolytique (par exemple urines foncées, pâleur, éventuellement associés à des étourdissements, de la fatigue, des essoufflements) et de contacter rapidement leur médecin.

Méthémoglobinémie

La primaquine peut provoquer une augmentation transitoire du taux de méthémoglobine jusqu'à 10 % chez les patients sans facteur de risque (voir rubrique Effets indésirables). La méthémoglobinémie peut être sévère chez les patients présentant un déficit en nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) méthémoglobine réductase ou traités par des médicaments pouvant induire une méthémoglobinémie (tels que la dapsone ou les sulfonamides, voir rubrique Interactions). Dans ces cas, une surveillance sanguine étroite est requise.

Tous les patients doivent être avertis de consulter immédiatement un médecin en cas de signes de méthémoglobinémie (tels que bleuissement des lèvres ou des ongles).

Leucopénie

La primaquine est à utiliser avec prudence chez les patients présentant une granulocytopénie établie, telle que dans la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux, car elle peut provoquer une leucopénie chez ces patients.

L'administration concomitante de myélosuppresseurs doit être évitée (voir rubrique Interactions).

Le traitement par primaquine doit être arrêté immédiatement en cas de diminution soudaine du nombre de leucocytes.

Allongement de l'intervalle QT

Du fait du potentiel allongement de l'intervalle QT, une surveillance par ECG est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie, un syndrome du QT long, des antécédents d'arythmies ventriculaires, une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie non corrigée ou une bradycardie (< 50 bpm) et en cas de traitement concomitant par des médicaments qui allongent l'intervalle QT et/ou susceptibles de donner des torsades de pointes (voir les rubriques Interactions, Effets indésirables et Surdosage).

Déficience en CYP2D6 et échec thérapeutique

D'après des données non cliniques, l'activité de la primaquine dépend probablement de la formation de métabolite(s) par les cytochromes CYP2D6. Par conséquent, le polymorphisme du CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique à la primaquine.

Des données cliniques limitées ont signalé des taux d'échec du traitement plus élevés chez les patients métaboliseurs lents ou intermédiaires du CYP2D6 que chez les patients ayant un statut de métaboliseur normal/rapide (voir rubriques Pharmacodynamie et Pharmacocinétique).

En cas d'échec du traitement, après vérification de l'observance par le patient, il peut être utile de reconsidérer les traitements concomitants par les inhibiteurs du CYP2D6 (voir rubrique Interactions) et de vérifier le statut CYP2D6 du patient, si possible. Pour les métaboliseurs lents du CYP2D6, un traitement alternatif devrait être envisagé.

Contraception chez les hommes et femmes en âge de procréer

En raison du potentiel génotoxique de la primaquine (voir rubrique Sécurité préclinique), les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement, selon les modalités décrites ci-dessous.

Avant toute administration de primaquine, tous les patients, hommes et femmes, doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement) et éviter tout projet de grossesse avant l'initiation du traitement par primaquine, pendant et après le traitement. La primaquine est contre-indiquée pendant la grossesse.

Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement chez les patientes en âge de procréer. Une contraception adaptée doit être mise en place pendant le traitement et au cours de la période qui suit la fin du traitement de la manière suivante :

• chez les patientes traitées en âge de procréer : la contraception devra être poursuivie pendant 6 mois suivant la dernière administration de primaquine.
• chez les patients traités dont la partenaire est en âge de procréer : la contraception devra être poursuivie pendant trois mois, suivant la dernière administration de primaquine.

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Contraception chez les hommes et femmes en âge de procréer

En raison du potentiel génotoxique de la primaquine (voir rubrique Sécurité préclinique), il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il est recommandé aux hommes d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.

La grossesse doit être exclue avant de commencer le traitement chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Au regard d'un possible déficit du fœtus en G6PD, l'administration de primaquine est contre-indiquée pendant la grossesse. Même si la femme enceinte ne présente pas un déficit en G6PD, le fœtus pourrait en présenter un.

Les études chez l'animal rapportent une toxicité pour le développement de l'embryon et du fœtus (voir rubrique Sécurité préclinique).

Allaitement

Après administration de primaquine à des femmes allaitant, une faible concentration de primaquine (moins de 1 % de la dose maternelle) a été mesurée dans le lait maternel et dans le plasma du nourrisson allaité. Les données sur l'innocuité chez les nourrissons allaités sont très limitées.

En raison des potentiels effets indésirables hématologiques graves de la primaquine chez les nourrissons allaités, en particulier ceux qui présentent un déficit en G6PD, une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par la primaquine, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets de la primaquine sur la fertilité masculine et féminine. Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez l'animal avec la primaquine.

Ce médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Symptômes

Crampes abdominales, vomissements, jaunisse, brûlures épigastriques, maux de tête, insomnie et troubles cardiovasculaires incluant arythmies et allongement de l'intervalle QT, méthémoglobinémie (indiquée par une cyanose), leucocytose ou leucopénie modérées, granulocytopénie et anémie. Une hémolyse aiguë survient fréquemment, avec une sévérité particulière chez les patients déficients en G6PD.

Conduite à tenir

En cas de surdosage, consulter un professionnel de santé ou un centre antipoison. Une prise en charge en milieu hospitalier peut être requise.

Le traitement est symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique de la primaquine.

La prise en charge du surdosage doit inclure soit l'administration de charbon actif soit un lavage gastrique, et le maintien des fonctions respiratoire et cardio-vasculaire.

Du chlorure d'ammonium peut être administré pour augmenter l'excrétion urinaire.

Le bleu de méthylène est l'antidote en cas de méthémoglobinémie symptomatique.

Toxicité après administration répétée

Des données issues de la littérature ont rapporté les effets de la primaquine administrée à des rats (3, 9, 16 et 27 mg/Kg/jour), à des chiens (1, 3 et 9 mg/Kg/jour) et à des singes (1, 4 et 6 mg/Kg/jour), de façon quotidienne, par voie orale, sur une durée de 28 jours.

L'administration de primaquine s'est avérée létale chez un chien, après 12 jours de traitement, dès la dose de 3 mg/Kg/jour.

Sur le plan hématologique, l'administration orale de primaquine s'est accompagnée de la formation de méthémoglobine chez le rat et le chien, à des taux supra physiologiques. Une augmentation des globules rouges et une thrombocytopénie ont également été rapportées chez ces espèces. Des modifications biologiques telles qu'une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT, des phosphatases alcalines, de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase et des niveaux plus faibles de glycémie à jeun ont aussi été rapportées chez ces espèces.

Sur le plan histologique, chez le rat, des modifications inflammatoires et dégénératives des muscles striés (myocarde, diaphragme) et des muscles squelettiques ont été observées à la dose de 27 mg/Kg/jour. Une inflammation portale, une hyperplasie des canaux biliaires et une hyperplasie de l'épithélium rénal ont également été relevées à cette dose chez certains rats à l'issue de cette durée de 28 jours. Chez le singe, des modifications inflammatoires et dégénératives du foie, des reins, de la rate, du thymus et du cortex cérébral ont également été rapportées à la dose de 6 mg/Kg/jour.

Génotoxicité

D'après les données issues de la littérature, la primaquine présente un potentiel mutagène et génotoxique, dans des études in vitro et in vivo.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogenèse à long-terme n'a été menée avec la primaquine, permettant d'exclure un risque cancérogène.

Toxicité pour la reproduction et le développement :

Les données issues de la littérature rapportent une toxicité de la primaquine sur le développement embryo-fœtal. Chez le rat, un effet fœto-létal, un effet tératogène (malformations externes et viscérales), et une augmentation des variations squelettiques ont été rapportés à des doses toxiques pour la mère.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.