PREVYMIS 480 mg sol diluer p perf

Mise à jour : Jeudi 30 septembre 2021
LETERMOVIR 480 mg sol diluer p perf (PREVYMIS)
Commercialisé

SYNTHÈSE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux - Virus du groupe Herpes (HSV, VZV, CMV) : Létermovir (Voie orale)
Classification ATC : ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : AUTRES ANTIVIRAUX (LETERMOVIR)
Substance
létermovir
Excipients :
hydroxypropylbétadex, sodium chlorure, sodium hydroxyde, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil :  sodium

Présentation
PREVYMIS 480 mg S diluer perf Fl/1

Cip : 3400930127261

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 240 mg (concentré stérile ; liquide limpide, incolore, pH entre 7 et 8) :  Flacon en verre clair de type I (30 mL) muni d'un bouchon de 20 mm en chlorobutyle recouvert de fluor et d'un capuchon flip-off en aluminium contenant 12 mL (bouchon vert) de solution.
Solution à diluer pour perfusion à 480 mg (concentré stérile ; liquide limpide, incolore, pH entre 7 et 8) :  Flacon en verre clair de type I (30 mL) muni d'un bouchon de 20 mm en chlorobutyle recouvert de fluor et d'un capuchon flip-off en aluminium contenant 24 mL (bouchon bleu foncé) de solution.

COMPOSITION

 p flacon
Letermovir 
240 mg
ou480 mg
Excipients : hydroxypropylbetadex (cyclodextrine), chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (E524), eau pour préparations injectables.

Excipients à effet notoire : sodium (23 mg [1,0 mmol]/flacon à 240 mg ; 46 mg [2,0 mmol]/flacon à 480 mg)* ; hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) (1800 mg/flacon à 240 mg ; 3600 mg/flacon à 480 mg).

* Équivalent à 1,15 % (flacon à 240 mg) et à 2,30 % (flacon à 480 mg) de la prise maximale quotidienne de sodium de 2 g recommandée pour un adulte par l'OMS.

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INDICATIONS

Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) et de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antiviraux.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Surveillance de l'ADN du CMV :
La sécurité et l'efficacité du letermovir ont été établies chez des patients présentant un résultat négatif au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la Semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la PET n'étaient pas remplis (cf Pharmacodynamie).
Risque d'effets indésirables ou d'effet thérapeutique diminué en raison d'interactions médicamenteuses :
L'utilisation concomitante de Prevymis avec certains médicaments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent entraîner :
  • de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou au letermovir.
  • une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut entraîner un effet thérapeutique moindre du traitement concomitant.
Se reporter au Tableau 1 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations posologiques (cf Contre-indications, Interactions).
Interactions médicamenteuses :
Prevymis doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l'administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés (cf Interactions).
Une surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus est généralement recommandée les 2 premières semaines après l'initiation et l'arrêt du letermovir (cf Interactions) ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir.
Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. L'induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (cf Interactions). Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran.
Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (cf Interactions et Tableau 1).
Administration à travers un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns :
Prevymis solution à diluer pour perfusion peut contenir quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit. L'administration de la solution diluée de Prevymis exige toujours l'utilisation d'un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns, que ces particules liées au produit soient visibles ou non dans le flacon ou dans la solution diluée (cf Posologie et Mode d'administration, Modalités de manipulation et d'élimination).
Excipients :
Prevymis 240 mg solution à diluer pour perfusion contient 23 mg (soit 1,0 mmol) de sodium par dose. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Prevymis 480 mg solution à diluer pour perfusion contient 46 mg (soit 2,0 mmol) de sodium par dose. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du letermovir chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Prevymis n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.


Allaitement :

On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de letermovir dans le lait (cf Sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Prevymis en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une toxicité testiculaire irréversible et une altération de la fertilité ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez les singes mâles.


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Prevymis peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Une fatigue et des vertiges ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par Prevymis, pouvant avoir une influence sur l'aptitude du patient à conduire et à utiliser des machines (cf Effets indésirables).
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage avec Prevymis n'a été rapporté chez l'Homme. Lors d'essais cliniques de Phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1 440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables était similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient à la recherche d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

On ignore si la dialyse permet d'éliminer Prevymis de la circulation systémique de manière significative.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Toxicité générale :
Une toxicité testiculaire irréversible a été observée uniquement chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (ASC) au moins 3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'Homme à la dose recommandée chez l'Homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie et la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec une baisse du poids des testicules et des épididymes. Il n'y a pas de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (ASC) similaires aux expositions obtenues chez l'Homme à la DRH. Aucune toxicité testiculaire n'a été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement jusqu'à 4 fois et 2 fois supérieures aux expositions observées chez l'Homme à la DRH. La pertinence chez l'Homme est inconnue.
On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolation du rein chez le rat après administration par voie intraveineuse de doses supérieures à 50 mg/kg/jour. Une vacuolation avait été observée dans les reins des rats ayant reçu par voie IV du letermovir formulé avec 1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine.
Carcinogenèse :
Il n'a pas été réalisé d'étude de carcinogenèse avec le letermovir.
Mutagenèse :
Le letermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro ou in vivo, incluant les essais de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules d'ovaire de hamster chinois et dans une étude in vivo des micronoyaux chez la souris.
Reproduction :
Fertilité :
Dans les études sur la fertilité et le développement précoces de l'embryon chez le rat, aucun effet du letermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles. Chez les rats mâles, une baisse de la concentration des spermatozoïdes, une baisse de la motilité des spermatozoïdes et une baisse de la fertilité ont été observées à des niveaux d'exposition systémique au moins 3 fois supérieurs à l'ASC chez l'Homme à la DRH (voir « Toxicité générale »).
Chez des singes ayant reçu du letermovir, il n'y a eu aucune preuve de toxicité testiculaire par évaluation histopathologique, mesure de la taille des testicules, analyse des hormones sanguines (hormone folliculo-stimulante, inhibine B et testostérone) et par évaluation des spermatozoïdes (nombre, motilité et morphologie des spermatozoïdes) à des niveaux d'exposition systémique environ 2 fois supérieurs à l'ASC chez l'Homme à la DRH.
Développement :
Une toxicité maternelle chez les rats (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus avec un retard d'ossification, des fœtus légèrement œdémateux et une incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis ont été observés. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'ASC à la DRH).
Une toxicité maternelle chez des lapins (y compris mortalité et avortements) a été observée à 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée.
Dans l'étude de développement pré- et post-natal, le letermovir a été administré par voie orale à des rats femelles gestantes. Aucune toxicité sur le développement n'a été observée jusqu'à l'exposition la plus élevée testée (2 fois supérieure à l'ASC à la DRH).
DP

INCOMPATIBILITÉS

Médicaments incompatibles :
Prevymis solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate d'amiodarone, l'amphotéricine B (liposomale), l'aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de mycophénolate mofétil, l'ondansétron, le palonosétron.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles :
Prevymis solution à diluer pour perfusion est incompatible avec les plastifiants phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures d'administration IV contenant du polyuréthane.
Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d'autres poches intraveineuses et matériaux de sets de perfusion, à l'exception de ceux mentionnés en rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
Flacon non ouvert : 30 mois.
Après ouverture : utiliser immédiatement.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Conservation de la solution diluée :
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C et pendant 48 heures entre 2 et 8 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation et en cours d'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les flacons de Prevymis sont exclusivement à usage unique.

Préparation :
Les instructions de préparation et d'administration sont identiques quelle que soit la dose.
Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation par voie intraveineuse. Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une décoloration et de particules avant dilution. Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit. Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches.
Ne pas utiliser Prevymis solution à diluer pour perfusion avec des poches IV et matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou du plastifiant phtalate de diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux sans phtalate sont aussi sans DEHP.
Ne pas secouer le flacon de Prevymis.
Ajouter un flacon à dose unique (soit 12 mL (dose de 240 mg) soit 24 mL (dose de 480 mg)) de Prevymis solution à diluer pour perfusion dans une poche IV de 250 mL préremplie contenant soit du chlorure de sodium à 0,9 % soit du glucose à 5 % et mélanger la solution diluée par inversion délicate. Ne pas secouer.
Une fois diluée, la solution de Prevymis est limpide, d'incolore à jaune. Les variations au sein de cette gamme de couleur n'affectent pas la qualité du produit. La solution diluée doit être examinée visuellement avant administration à la recherche de particules et d'une décoloration. Jeter le contenu si la solution diluée est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches. Si un flacon est ajouté dans une poche IV de 250 mL de diluant, la concentration finale de letermovir serait de 0,9 mg/mL (pour une dose de 240 mg) et de 1,8 mg/mL (pour une dose de 480 mg).
Administration :
Cf Posologie et Mode d'administration.
La solution diluée de Prevymis doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns.
Solutions intraveineuses et autres médicaments compatibles :
Prevymis solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.
Prevymis ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter) avec d'autres médicaments et associations de solvants, à l'exception de ceux listés ci-dessous.
Liste des médicaments compatibles lorsque Prevymis et ces médicaments* sont préparés dans du chlorure de sodium à 0,9 % :
  • Ampicilline sodique.
  • Ampicilline sodique/Sulbactam sodique.
  • Globuline anti-thymocyte.
  • Caspofungine.
  • Daptomycine.
  • Citrate de fentanyl.
  • Fluconazole.
  • Insuline humaine.
  • Sulfate de magnésium.
  • Méthotrexate.
  • Micafungine.
*  Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.

Liste des médicaments compatibles lorsque Prevymis et ces médicaments* sont préparés dans du glucose à 5 % :
  • Amphotéricine B (complexe lipidique)**.
  • Anidulafungine.
  • Céfazoline sodique.
  • Ceftaroline.
  • Ceftriaxone sodique.
  • Doripénème.
  • Famotidine.
  • Acide folique.
  • Ganciclovir sodique.
  • Succinate d'hydrocortisone sodique.
  • Sulfate de morphine.
  • Bitartrate de norépinéphrine.
  • Pantoprazole sodique.
  • Chlorure de potassium.
  • Phosphate de potassium.
  • Tacrolimus.
  • Télavancine.
  • Tigécycline.
*  Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.
**  L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (cf Incompatibilités).

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles :
Prevymis est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion suivants. Toute poche intraveineuse ou tout matériau des sets de perfusion non listés ci-dessous ne doivent pas être utilisés.
Matériaux des poches intraveineuses :
Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène).
Matériaux des sets de perfusion :
PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc de silicone (SR), copolymère styrène-butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS).
Plastifiants :
Tris (2-etylhexyl) trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP).
Cathéters :
Polyuréthane radio-opaque.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMMEU/1/17/1245/003 ; CIP 3400930127254 (2018, RCP rév 03.07.2020) solution à diluer pour perfusion à 240 mg.
EU/1/17/1245/004 ; CIP 3400930127261 (2018, RCP rév 03.07.2020) solution à diluer pour perfusion à 480 mg.
Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas.

Informations laboratoire

MSD France
10-12, cours Michelet. 92800 Puteaux
Tél Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité de l'information et Déontologie de la visite médicale : 01 80 46 40 40
E-mail : information.medicale@msd.com


Formulaire de contact
Sites web :
http://infomed.msd-france.fr

http://www.msd-france.com

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