PRADAXA 75 mg gél

Mise à jour : Mardi 06 avril 2021
DABIGATRAN ETEXILATE (mésilate) 75 mg gél (PRADAXA)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A PGR N/A
Référent N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 12

  • Fiche de Bon Usage de Médicament (3)
  • Synthèse d'avis HAS (2)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (7)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Antithrombotiques : Antithrombines - Inhibiteur de thrombine : Voie orale (Dabigatran étexilate)
Classification ATC : SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : INHIBITEURS DIRECTS DE LA THROMBINE (DABIGATRAN ETEXILATE)
Excipients :
acide tartrique, gomme arabique, diméticone 350, talc, hyprolose

excipient et excipient de la gélule :  hypromellose

enveloppe de la gélule :  carraghénates, potassium chlorure

colorant (gélule) :  titane dioxyde

encre d'impression :  encre noire, gomme laque, fer noir oxyde, potassium hydroxyde

Présentations
PRADAXA 75 mg Gél Plq/10x1

Cip : 3400938525540

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé
PRADAXA 75 mg Gél Plq/30x1

Cip : 3400938525601

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé
PRADAXA 75 mg Gél Plq/60x1

Cip : 3400938525779

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 75 mg (coiffe opaque blanche avec le logo imprimé du laboratoire ; corps opaque blanc imprimé du code « R75 » ; de taille 2 [environ 18 x 6 mm] ; remplie de granules jaunâtres) :   Boîtes de 10, 30 ou 60, sous plaquettes de 10, prédécoupées en doses unitaires.
Gélule à 110 mg (coiffe opaque bleu clair avec le logo imprimé du laboratoire ; corps opaque bleu clair imprimé du code « R110 » ; de taille 1 [environ 19 x 7 mm] ; remplie de granules jaunâtres) :  Boîtes de 10, 30 ou 60, sous plaquettes de 10, prédécoupées en doses unitaires.
Gélule à 150 mg (coiffe opaque bleu clair avec le logo imprimé du laboratoire ; corps opaque blanc imprimé du code « R150 » ; de taille 0 [environ 22 x 8 mm] ; remplie de granules jaunâtres) :  Boîte de 60, sous plaquettes de 10, prédécoupées en doses unitaires.

COMPOSITION

 p gélule
Dabigatran étexilate (sous forme de mésilate) 
75 mg
ou110 mg
ou150 mg
Excipients : acide tartrique, gomme arabique, hypromellose, diméticone 350, talc, hydroxypropylcellulose. Enveloppe : carraghénane, chlorure de potassium, dioxyde de titane, carmin d'indigo (gélules à 110 mg et à 150 mg), hypromellose. Encre noire d'impression : gomme-laque, oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium.
DC

INDICATIONS

Gélules à 75 mg et à 110 mg :
  • Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Gélules à 110 mg et à 150 mg :
  • Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; insuffisance cardiaque (classe NYHA ≥ II) ; diabète ; hypertension artérielle.
  • Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte.
Gélules à 75 mg, à 110 mg et à 150 mg :
  • Traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans.
  • Pour connaître les formes pharmaceutiques appropriées en fonction de l'âge, voir rubrique Posologie et Mode d'administration.

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Risque hémorragique :

Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

Chez l'adulte, dans les situations de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique, à savoir l'idarucizumab, est disponible. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l'administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (voir également rubrique Surdosage).

Dans des études cliniques, le dabigatran étexilate a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur. Un risque accru a été observé chez les personnes âgées (≥ 75 ans) pour la posologie de 150 mg deux fois par jour. D'autres facteurs de risque (voir également tableau 5) comprennent l'administration concomitante d'antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une œsophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastro-œsophagien.

Facteurs de risque :

Le tableau 5 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique.


Tableau 5 : Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique
      Facteurs de risque
Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques Âge ≥ 75 ans
Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran Majeur :
- Insuffisance rénale modérée chez les patients adultes (ClCr 30-50 mL/min)

- Inhibiteurs puissants de la P-gp (cf Contre-indications, Interactions)

- Traitement concomitant avec un inhibiteur faible à modéré de la P-gp (par exemple, amiodarone, vérapamil, quinidine et ticagrélor ; cf Interactions)

Mineur :
- Faible poids (< 50 kg) chez les patients adultes
Interactions pharmacodynamiques (cf Interactions) - AAS et autres antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel
- AINS
- ISRS ou IRSNA
- Autres médicaments susceptibles d'altérer l'hémostase
Pathologies/interventions associées à des risques hémorragiques particuliers - Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation
- Thrombopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes
- Biopsie récente, traumatisme majeur
- Endocardite bactérienne
- Œsophagite, gastrite ou reflux gastro-œsophagien

Peu de données sont disponibles chez les patients adultes pesant moins de 50 kg (cf Pharmacocinétique).

L'administration concomitante de dabigatran étexilate et d'inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques, mais pourrait augmenter le risque de saignement (cf Interactions).

Précautions et prise en charge du risque hémorragique :

Pour la prise en charge des complications hémorragiques, cf également Surdosage.

Évaluation du profil bénéfice/risque :

L'existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, cf Interactions), qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement.

Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (cf Pharmacodynamie), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

Surveillance clinique étroite :

Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir tableau 5 ci-dessus). Une attention particulière est requise lorsque le dabigatran étexilate est administré conjointement à du vérapamil, de l'amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée (cf Interactions).

Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (cf Interactions).

Arrêt du dabigatran étexilate :

Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (cf également Contre-indications).

En cas de survenue d'une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté, l'origine des saignements recherchée et l'utilisation de l'agent de réversion spécifique (idarucizumab) peut être envisagée chez les patients adultes. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran.

Utilisation d'un inhibiteur de la pompe à protons :

L'administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI. Chez les patients pédiatriques, les recommandations des Résumés des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de la pompe à protons doivent être suivies.

Analyse des paramètres de coagulation :

Bien que, d'une façon générale, l'utilisation de ce médicament ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulante en routine, la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risque additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran.

La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (cf Pharmacodynamie) en raison de la variabilité entre les tests. La mesure de l'INR (International Normalised Ratio) n'est pas fiable chez les patients traités par dabigatran étexilate, et des élévations faussement positives de l'INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être pratiquée.

Le tableau 6 montre les valeurs seuils, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Les seuils respectifs pour les patients pédiatriques sont inconnus (cf Pharmacodynamie).


Tableau 6 : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement chez les patients adultes
Test (valeur à l'état résiduel) Indication
Prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique Prévention des AVC/ES liés à la FA et TVP/EP
TT dilué [ng/mL] > 67 > 200
ECT [x fois la limite supérieure de la normale] Pas de données > 3
TCA [x fois la limite supérieure de la normale] > 1,3 > 2
INR Ne doit pas être pratiqué Ne doit pas être pratiqué

Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus :

L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale (LSN) selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.

Actes chirurgicaux et interventions :

Les patients sous dabigatran étexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par dabigatran étexilate dans le cas d'interventions chirurgicales.

Les patients peuvent poursuivre le dabigatran étexilate lors d'une cardioversion. Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour chez les patients bénéficiant d'une ablation par cathéter de la fibrillation atriale (cf Posologie et Mode d'administration). Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) chez les patients bénéficiant d'une ablation par cathéter de la fibrillation atriale (cf Posologie et Mode d'administration).

Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (cf Pharmacocinétique). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée.

Urgence chirurgicale ou procédures urgentes :

Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. L'agent de réversion spécifique du dabigatran (idarucizumab) est disponible pour les patients adultes lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran.

La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l'administration d'idarucizumab si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.

Chirurgie/interventions en urgence différée :

Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention.

Chirurgie programmée :

Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures où une hémostase complète est nécessaire, un arrêt du traitement par dabigatran étexilate 2 à 4 jours avant l'intervention doit être envisagé.

Le tableau 7 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes.


Tableau 7 : Règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes
Fonction rénale (ClCr en mL/min) Demi-vie estimée (heures) Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée
Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure Risque standard
≥ 80 ~ 13 2 jours avant 24 heures avant
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 jours avant 1-2 jours avant
≥ 30-< 50 ~ 18 4 jours avant 2-3 jours avant (> 48 heures)

Le tableau 8 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques.


Tableau 8 : Règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques
Fonction rénale
(DFGe en mL/min/1,73 m2)
Le dabigatran doit être arrêté avant une chirurgie programmée
> 8024 heures avant
50-802 jours avant
< 50Ces patients n'ont pas été étudiés (cf Contre-indications).

Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire :

Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète.

Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran étexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients.

Phase post-opératoire :

Le traitement par dabigatran étexilate doit être repris/débuté dès que possible après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie.

Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une fonction rénale diminuée (voir également tableau 5), doivent être traités avec prudence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques :

Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.

Chirurgie pour fracture de hanche [gélules à 75 mg et à 110 mg] :

Il n'existe pas de donnée concernant l'administration du dabigatran étexilate chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé.

Insuffisance hépatique :

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des principales études. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de dabigatran étexilate n'est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (cf Contre-indications).

Interaction avec les inducteurs de la P-gp :

Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (cf Interactions, Pharmacocinétique).

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides :

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Infarctus du myocarde (IM) [gélules à 110 mg et à 150 mg] :

Dans l'étude de phase III RE-LY (prévention des AVC/ES liés à la FA, cf Pharmacodynamie), le taux global d'IM a été respectivement de 0,82 %, 0,81 % et 0,64 % par an dans les groupes dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour, dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour et warfarine ; soit une augmentation du risque relatif pour le dabigatran de 29 % et de 27 % par rapport à la warfarine.

Indépendamment du traitement, le risque absolu le plus élevé d'IDM a été observé dans les sous-groupes suivants, avec un risque relatif similaire : patients avec antécédent d'IDM, patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie, patients ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % et patients présentant une insuffisance rénale modérée. De plus, un risque plus élevé d'IDM a été observé chez les patients prenant de façon concomitante de l'AAS (aspirine) et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.

Dans les trois études de phase III sur la TVP/EP, contrôlées avec comparateur actif, un taux supérieur d'IDM a été rapporté chez les patients ayant reçu du dabigatran étexilate par rapport à ceux ayant reçu de la warfarine : 0,4 % vs 0,2 % au cours des études à court terme RE-COVER et RE-COVER II ; 0,8 % vs 0,1 % au cours de l'étude à long terme RE-MEDY. L'augmentation a été statistiquement significative dans cette étude (p = 0,022).

Dans l'étude RE-SONATE, comparant le dabigatran étexilate au placebo, le taux d'IDM a été de 0,1 % chez les patients ayant reçu du dabigatran étexilate et de 0,2 % chez les patients ayant reçu le placebo.

Patients atteints de cancer évolutif (TVP/EP, ETEV chez les patients pédiatriques) :

L'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies chez les patients présentant une TVP/EP atteints de cancer évolutif. Les données sur l'efficacité et la sécurité chez les patients pédiatriques atteints de cancer évolutif sont limitées.

Population pédiatrique :

Chez certains patients pédiatriques très spécifiques (p. ex., patients présentant une maladie de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption), l'utilisation d'un anticoagulant par voie parentérale doit être envisagée.

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par Pradaxa.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de Pradaxa chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.

Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Pradaxa.

Fertilité

Aucune donnée disponible chez l'être humain.

Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des pertes pré-implantatoires chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5  fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas été affectée. À des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10 fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel des fœtus et de la viabilité embryofœtale ainsi qu'une augmentation des modifications fœtales ont été observées chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le dabigatran étexilate n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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DC

SURDOSAGE

L'administration de doses de dabigatran étexilate supérieures à celles recommandées expose le patient à une augmentation du risque de saignement.

En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque de saignement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie). De même qu'en cas de mesures additionnelles, comme par exemple l'initiation d'une dialyse, un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétées du TT dilué permettent de prévoir le moment où certains niveaux de concentration du dabigatran seront atteints (cf Pharmacodynamie).

Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitement par dabigatran étexilate. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurèse suffisante doit être maintenue. Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées (cf Pharmacocinétique).

Prise en charge des complications hémorragiques

En cas de complication hémorragique, le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté et l'origine du saignement recherchée. En fonction de la situation clinique, le médecin pourra envisager un traitement symptomatique approprié, tel qu'une hémostase chirurgicale et un remplacement du volume sanguin.

Chez les patients adultes, dans les situations où une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (idarucizumab), qui inhibe les effets pharmacodynamiques du dabigatran, est disponible. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

L'utilisation de concentrés de facteurs de coagulation (activés ou non activés) ou de facteur VIIa recombinant peut être envisagée. Il existe des données expérimentales en faveur du rôle de ces médicaments pour inverser l'effet anticoagulant du dabigatran, mais les données sur leur utilité en pratique clinique et sur le risque potentiel de rebond thromboembolique sont très limitées. Les tests de la coagulation peuvent devenir peu fiables suite à l'utilisation de ces concentrés de facteurs de coagulation. La prudence est de mise lors de l'interprétation de ces tests. Une attention particulière doit également être portée lors de l'administration de concentrés plaquettaires en cas de thrombopénie existante, ou si des antiagrégants plaquettaires de longue durée d'action ont été administrés. Tous les traitements symptomatiques doivent être administrés selon l'avis du médecin.

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés lors des études de toxicologie en administration répétée ont été attribués à une exagération de l'effet pharmacodynamique du dabigatran.

Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des pertes pré-implantatoires a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). À des doses toxiques pour les mères (5 à 10 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel des fœtus et une réduction de la viabilité fœtale ainsi qu'un accroissement des modifications fœtales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Dans une étude de toxicité juvénile menée sur des rats Han Wistar, la mortalité a été associée à des événements hémorragiques à des expositions comparables à celles ayant entraîné des hémorragies chez les animaux adultes. Chez les rats adultes et juvéniles, la mortalité est jugée liée à l'activité pharmacologique excessive du dabigatran en association aux forces mécaniques exercées lors de l'administration et de la manipulation. Les données de cette étude de toxicité juvénile n'ont pas mis en évidence d'augmentation de la sensibilité à la toxicité ni de toxicité spécifique aux animaux juvéniles.

Des études toxicologiques réalisées pendant la durée de vie de rats et de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigène du dabigatran à des doses maximales allant jusqu'à 200 mg/kg.

Le dabigatran, la fraction active du dabigatran étexilate mésilate, est persistant dans l'environnement.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 3 ans.

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Lorsque vous sortez les gélules de Pradaxa hors des plaquettes, veuillez suivre les instructions suivantes :

  • Découpez une unité de prise de la plaquette en suivant la ligne de prédécoupage.
  • Retirez l'opercule en aluminium et sortez la gélule.
  • Ne poussez pas les gélules à travers l'opercule en aluminium.
  • Ne retirez l'opercule en aluminium que lorsqu'une gélule de Pradaxa doit être prise.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMMEU/1/08/442/001 ; CIP 3400938525540 (10 x 75 mg).
EU/1/08/442/002 ; CIP 3400938525601 (30 x 75 mg).
EU/1/08/442/003 ; CIP 3400938525779 (60 x 75 mg).
EU/1/08/442/005 ; CIP 3400938526080 (10 x 110 mg).
EU/1/08/442/006 ; CIP 3400938526141 (30 x 110 mg).
EU/1/08/442/007 ; CIP 3400938526202 (60 x 110 mg).
EU/1/08/442/011 ; CIP 3400941945380 (60 x 150 mg).
RCP révisés le 11.01.2021.
  
Prix :9,66 euros (10 x 1 gélule à 75 mg).
28,82 euros (30 x 1 gélule à 75 mg).
9,66 euros (10 x 1 gélule à 110 mg).
28,82 euros (30 x 1 gélule à 110 mg).
57,23 euros (60 x 1 gélule à 110 mg).
57,23 euros (60 x 1 gélule à 150 mg).

Remb Séc soc à 65 % dans la prévention des ETEV : Gélules à 75 mg (boîtes de 10 et de 30) et à 110 mg (boîtes de 10, de 30 et de 60). Collect.

Remb Séc soc à 65 % dans la prévention de l'AVC et de l'ES : Boîtes de 60 gélules à 110 mg et à 150 mg. Collect.

Boîte de 60 gélules à 75 mg : Disponible uniquement à l'hôpital. Collect.

Non remboursable et non agréé Collect dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et la prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte : Gélules à 110 mg et à 150 mg.

Non remboursable et non agréé Collect dans le traitement des ETEV et la prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans à la date du 06.04.2021 (demandes à l'étude).


Titulaire de l'AMM : Boehringer Ingelheim International GmbH, D-55216 Ingelheim am Rhein, Allemagne.

Informations laboratoire

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
100-104, avenue de France. 75013 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
4, rue Pierre-Hadot. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70
Logistique produits et approvisionnement d'urgence :
Tél : 03 26 50 45 50
Fax : 03 26 50 46 71
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