PONVORY 20 mg cp pellic

Mise à jour : Mardi 18 Octobre 2022
PONESIMOD 20 mg cp (PONVORY)
Commercialisé

SYNTHÈSE

▼Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Neurologie : Sclérose en plaques (Ponésimod)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS (PONESIMOD)
Substance
ponésimod
Excipients :
croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate, cellulose microcristalline, povidone K 30, silice colloïdale anhydre, sodium laurylsulfate

pelliculage :  hypromellose, macrogol 3350, triacétine

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde, fer jaune oxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
PONVORY 20 mg Cpr pell Plq/28

Cip : 3400930232224

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 36 mois

Commercialisé
Source : RCP du 15/03/2022

FORMES et PRÉSENTATIONS

Ponvory 2 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (blanc, rond, biconvexe ayant un diamètre de 5 mm, présentant le marquage « 2 » sur une face et un arc sur l'autre face).

Ponvory 3 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (rouge, rond, biconvexe ayant un diamètre de 5 mm, présentant le marquage « 3 » sur une face et un arc sur l'autre face).

Ponvory 4 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (violet, rond, biconvexe ayant un diamètre de 5 mm, présentant le marquage « 4 » sur une face et un arc sur l'autre face).

Ponvory 5 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (vert, rond, biconvexe ayant un diamètre de 8,6 mm, présentant le marquage « 5 » sur une face, et un arc et un « A » sur l'autre face).

Ponvory 6 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (blanc, rond, biconvexe ayant un diamètre de 8,6 mm, présentant le marquage « 6 » sur une face, et un arc et un « A » sur l'autre face).

Ponvory 7 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (rouge, rond, biconvexe ayant un diamètre de 8,6 mm, présentant le marquage « 7 » sur une face, et un arc et un « A » sur l'autre face).

Ponvory 8 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (violet, rond, biconvexe ayant un diamètre de 8,6 mm, présentant le marquage « 8 » sur une face, et un arc et un « A » sur l'autre face).

Ponvory 9 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (marron, rond, biconvexe ayant un diamètre de 8,6 mm, présentant le marquage « 9 » sur une face, et un arc et un « A » sur l'autre face).

Ponvory 10 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (orange, rond, biconvexe ayant un diamètre de 8,6 mm, présentant le marquage « 10 » sur une face, et un arc et un « A » sur l'autre face).

Ponvory 20 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé (jaune, rond, biconvexe ayant un diamètre de 8,6 mm, présentant le marquage « 20 » sur une face, et un arc et un « A » sur l'autre face).

 

Pack d'initiation du traitement

Boîte de 14 comprimés pelliculés, pour 2 semaines de traitement, sous plaquette contenant :

  • 2 comprimés pelliculés de 2 mg
  • 2 comprimés pelliculés de 3 mg
  • 2 comprimés pelliculés de 4 mg
  • 1 comprimé pelliculé de 5 mg
  • 1 comprimé pelliculé de 6 mg
  • 1 comprimé pelliculé de 7 mg
  • 1 comprimé pelliculé de 8 mg
  • 1 comprimé pelliculé de 9 mg
  • 3 comprimés pelliculés de 10 mg

Pack d'entretien du traitement

Boîte de 28 comprimés pelliculés de 20 mg.

COMPOSITION

Ponvory 2 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 23 mg de lactose.

Ponvory 3 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 3 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 22 mg de lactose.

Ponvory 4 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 4 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 21 mg de lactose.

Ponvory 5 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 118 mg de lactose.

Ponvory 6 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 6 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 117 mg de lactose.

Ponvory 7 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 117 mg de lactose.

Ponvory 8 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 8 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 116 mg de lactose.

Ponvory 9 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 9 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 115 mg de lactose.

Ponvory 10 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 114 mg de lactose.

Ponvory 20 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de ponésimod

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 104 mg de lactose.

 


Excipients :

Noyau du comprimé : croscarmellose de sodium, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone K30, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium.

Enrobage du comprimé : hypromellose 2910, lactose monohydraté, macrogol 3350, dioxyde de titane, triacétine.

  • Ponvory 3 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).
  • Ponvory 4 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).
  • Ponvory 5 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172).
  • Ponvory 7 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).
  • Ponvory 8 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).
  • Ponvory 9 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172).
  • Ponvory 10 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).
  • Ponvory 20 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer jaune (E172).

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INDICATIONS

Ponvory est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes actives de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) définies par des paramètres cliniques ou d'imagerie.


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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Bradyarythmies

Initiation du traitement par le ponésimod

Avant l'initiation du traitement par le ponésimod, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé chez tous les patients pour rechercher la présence d'anomalies de conduction préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance lors de l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).

L'initiation du traitement par le ponésimod peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque (FC) et des retards de conduction AV (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie) ; par conséquent, un schéma de titration de dose doit être utilisé pour atteindre la dose d'entretien du ponésimod (20 mg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Après l'administration de la première dose du ponésimod, la FC commence généralement à baisser dans l'heure qui suit et atteint la diminution moyenne maximale dans les 2 à 4 heures suivantes. La FC retrouve généralement son niveau initial 4 à 5 heures après l'administration. La diminution moyenne de la FC le jour 1 de l'administration de la dose (2 mg) était de 6 bpm. Avec l'augmentation de la dose après le jour 1, la diminution de la FC est moins prononcée et aucune autre diminution de la FC consécutive à la dose n'est observée après le jour 3.

Des précautions s'imposent en cas d'initiation du traitement par le ponésimod chez des patients recevant un traitement bêta-bloquant en raison des effets bradycardisants additionnels. Une interruption temporaire du traitement par bêta-bloquant peut être nécessaire avant l'initiation du ponésimod (voir paragraphe ci-dessous et rubrique Interactions).

Pour les patients recevant une dose stable d'un bêta-bloquant, la FC au repos doit être prise en compte avant d'instaurer le traitement par le ponésimod. Si la FC au repos est supérieure à 55 bpm sous traitement chronique par bêta-bloquants, le ponésimod peut être instauré. Si la FC au repos est inférieure ou égale à 55 bpm, le traitement par bêta-bloquants doit être interrompu jusqu'à ce que la FC d'inclusion soit supérieure à 55 bpm. Le traitement par le ponésimod peut alors être instauré et le traitement par bêta-bloquants peut être ré-instauré après que le ponésimod ait été porté à la dose d'entretien cible (voir rubrique Interactions). Le traitement par bêta-bloquants peut être instauré chez les patients recevant des doses stables de ponésimod.

Surveillance lors de la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes

Du fait du risque de diminution de la FC lors de l'initiation du traitement par le ponésimod, une surveillance pendant les 4 heures suivant l'administration de la première dose est recommandée chez les patients présentant une bradycardie sinusale [FC inférieure à 55 battements par minute (bpm)], un bloc AV du premier ou deuxième degré (de type Mobitz I) ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque survenus plus de 6 mois avant l'initiation du traitement et dont l'état est stable (voir rubrique Pharmacodynamie).

Administrer la première dose de ponésimod dans un cadre où les ressources nécessaires à la prise en charge appropriée de la bradycardie symptomatique sont disponibles. Surveiller les patients pendant 4 heures après la première dose pour détecter les signes et symptômes de bradycardie en mesurant au minimum le pouls et la pression artérielle toutes les heures. Réaliser un ECG chez ces patients à la fin de la période d'observation de 4 heures.

Une surveillance supplémentaire au-delà de 4 heures est recommandée si l'une des anomalies suivantes est présente (même en l'absence de symptômes), continuer la surveillance jusqu'à ce que l'anomalie soit résolue :

  • La FC 4 heures après l'administration de la dose est inférieure à 45 bpm
  • La FC 4 heures après l'administration de la dose est la valeur post-dose la plus faible, ce qui peut indiquer que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n'a pas encore eu lieu
  • L'ECG 4 heures après l'administration de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus

Si une bradycardie ou bradyarythmie symptomatique ou des symptômes liés à la conduction se manifestent après l'administration de la dose, ou si l'ECG réalisé 4 heures après l'administration de la dose montre une nouvelle apparition d'un bloc AV du deuxième degré ou plus ou d'un QTc supérieur ou égal à 500 msec, prendre les mesures appropriées, commencer une surveillance continue de l'ECG et poursuivre la surveillance jusqu'à la disparition des symptômes si aucun traitement pharmacologique n'est nécessaire. Si un traitement pharmacologique est nécessaire, la surveillance doit être maintenue pendant la nuit et une nouvelle période d'observation de 4 heures doit être appliquée après l'administration de la deuxième dose.

Dans les cas suivants, l'avis d'un cardiologue doit être demandé avant l'initiation du traitement par le ponésimod afin de déterminer le rapport bénéfice/risque global et la stratégie de surveillance la plus appropriée

  • Chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT significatif (intervalle QTc supérieur à 500 msec) ou qui sont déjà traités avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT et ayant des propriétés arythmogènes connues (risque de torsades de pointes)
  • Chez les patients atteints de flutter/fibrillation auriculaire ou d'arythmies traités par des médicaments antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol) (voir rubrique Interactions)
  • Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique instable, d'insuffisance cardiaque décompensée survenant plus de 6 mois avant l'initiation du traitement, d'antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale (AIT, accident vasculaire cérébral (AVC) survenant plus de 6 mois avant l'initiation du traitement) et d'hypertension non contrôlée, étant donné qu'une bradycardie significative peut être mal tolérée chez ces patients, le traitement n'est pas recommandé
  • Chez les patients ayant des antécédents de bloc AV de type Mobitz II du deuxième degré ou de bloc AV de degré supérieur, de maladie du sinus ou de bloc sino-atrial (voir rubrique Contre-indications)
  • Chez les patients ayant des antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique.
  • Chez les patients recevant un traitement concomitant par des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque (par exemple des bêta-bloquants, des inhibiteurs des canaux calciques non-dihydropyridine comme le diltiazem et le vérapamil, et d'autres médicaments qui peuvent ralentir la FC comme la digoxine) (voir ci-dessus et rubrique Interactions), envisager le besoin éventuel de passer à des médicaments qui ne ralentissent pas la FC. L'utilisation concomitante de ces médicaments lors de l'initiation du ponésimod peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque.

Infections

Risque d'infections

Le ponésimod entraine une réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes dans le sang périphérique de 30 à 40 % par rapport à la valeur initiale, en raison d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Le ponésimod peut donc augmenter le risque d'infections (voir rubrique Effets indésirables). Des infections potentiellement mortelles et fatales rares ont été signalées en association avec des modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P).

Avant d'initier le traitement par le ponésimod, il convient d'examiner les résultats d'une numération-formule sanguine (NFS) récente incluant le taux de lymphocytes (c'est-à-dire réalisée dans les 6 mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur). Des contrôles réguliers de la NFS pendant le traitement sont également recommandés. En cas de nombre absolu de lymphocytes < 0,2 x 109/L confirmé, le traitement par le ponésimod doit être interrompu et la reprise du traitement ne pourra être envisagée que lorsque la valeur sera > 0,8 x 109/L.

Chez les patients présentant une infection active sévère, l'initiation du traitement par le ponésimod doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.

Des méthodes diagnostiques et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent être utilisées chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. L'interruption du traitement par le ponésimod doit être envisagée si un patient développe une infection grave.

Dans le programme de développement, les effets pharmacodynamiques, tels que les effets de baisse du taux de lymphocytes périphériques, ont été rétablis à la normale dans la semaine suivant l'arrêt du ponésimod. Dans l'étude OPTIMUM, le taux de lymphocytes périphériques est revenu à la normale dans les 2 semaines suivant l'arrêt du ponésimod, ce qui était le premier délai évalué. La surveillance des signes et symptômes d'infection doit être poursuivie pendant 1 à 2 semaines après l'arrêt du ponésimod (voir ci-dessous et rubrique Effets indésirables).

Infections par le virus de l'herpès

Des cas d'infection par le virus de l'herpès ont été signalés dans le programme de développement du ponésimod (voir rubrique Effets indésirables).

Avant l'initiation du traitement, la sérologie pour le virus varicelle-zona (VZV) doit être contrôlée chez les patients n'ayant pas d'antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de santé ou de documentation de l'administration du schéma complet de vaccination contre la varicelle. Un schéma complet de vaccination contre la varicelle est recommandé avant l'initiation du traitement par le ponésimod chez les patients ayant une sérologie négative pour le VZV. Le traitement par le ponésimod doit être retardé de 4 semaines après la vaccination pour permettre à celle-ci de produire son plein effet. Voir section « Vaccinations » ci-dessous.

Infections à cryptocoques

Des cas de méningite cryptococcique (MC) mortelle et d'infections à cryptocoques disséminées ont été signalés avec d'autres modulateurs des récepteurs de la S1P. Aucun cas de MC n'a été signalé chez les patients traités par le ponésimod dans le cadre du programme de développement. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de MC. Les patients dont les symptômes ou signes correspondent à une infection à cryptocoques doivent passer un bilan diagnostique sans délai et être traités rapidement. Le traitement par le ponésimod doit être interrompu jusqu'à ce que la présence d'une infection à cryptocoques ait été exclue. Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection cérébrale virale opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (virus JC) qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et qui conduit à un handicap sévère, voire au décès. Les symptômes typiques de la LEMP sont divers, s'aggravent en quelques jours à quelques semaines et comprennent une faiblesse corporelle unilatérale progressive ou une maladresse, des troubles de la vision et des modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des changements de la personnalité.

Aucun cas de LEMP n'a été signalé chez les patients traités par le ponésimod dans le cadre du programme de développement. Cependant, des cas de LEMP ont été signalés chez des patients recevant un modulateur des récepteurs de la S1P et d'autres traitements de la SEP et l'infection a été associée à certains facteurs de risque (par exemple patients immunodéprimés, polythérapie par des immunosuppresseurs). Les médecins doivent être vigilants aux symptômes cliniques ou aux observations à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) évocateurs d'une LEMP. Les images à l'IRM peuvent être évocatrices avant les signes ou symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par le ponésimod doit être interrompu jusqu'à ce que la présence d'une LEMP ait été exclue. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par le ponésimod doit être arrêté.

Traitements antérieurs et concomitants par des anticancéreux, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Chez les patients qui prennent des traitements anticancéreux, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris des corticostéroïdes), ou s'il existe des antécédents d'utilisation de ces médicaments, il convient d'envisager le risque d'effet additionnel involontaire sur le système immunitaire avant d'initier le traitement par le ponésimod (voir rubrique Interactions).

En cas de relais de médicaments ayant des effets immunitaires prolongés, la demi-vie et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte pour éviter un effet additionnel involontaire sur le système immunitaire tout en limitant simultanément le risque de réactivation de la maladie, lors de l'initiation du ponésimod.

Le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90 % des volontaires sains dans la semaine suivant l'arrêt du traitement par le ponésimod (voir rubrique Pharmacodynamie). Dans le programme de développement, les effets pharmacodynamiques, tels que la baisse du taux de lymphocytes périphériques, ont été rétablis à la normale dans la semaine suivant la dernière dose.

L'utilisation d'immunosuppresseurs peut avoir un effet additionnel sur le système immunitaire. Il convient donc d'être prudent jusqu'à une semaine après la dernière dose de ponésimod (voir rubrique Interactions).

Vaccinations

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'efficacité et la sécurité de vaccinations de patients prenant du ponésimod. Les vaccinations peuvent être moins efficaces si elles interviennent pendant le traitement par le ponésimod.

Il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués chez les patients prenant du ponésimod. Si une immunisation par un vaccin vivant atténué est nécessaire, le traitement par le ponésimod doit être interrompu de 1 semaine avant à 4 semaines après une vaccination prévue (voir rubrique Interactions).

Œdème maculaire

Le ponésimod augmente le risque d'œdème maculaire (voir rubrique Effets indésirables). Une évaluation ophtalmique du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandée chez tous les patients avant de commencer le traitement et à tout moment si un patient signale un changement de vision pendant le traitement par le ponésimod.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patients ayant reçu du ponésimod, quelle que soit la dose, le taux d'œdème maculaire était de 0,7 %, la majorité des patients présentaient des facteurs de risque préexistants ou des affections comorbides. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.

Le traitement par le ponésimod ne doit pas être instauré chez les patients présentant un œdème maculaire tant que l'affection n'est pas résolue.

La poursuite du traitement par le ponésimod chez les patients présentant un œdème maculaire n'a pas été évaluée. Les patients qui présentent des symptômes visuels d'œdème maculaire doivent être évalués et en cas de confirmation, le traitement par le ponésimod doit être arrêté. La décision de reprendre ou non le traitement après la résolution de l'œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.

Œdème maculaire chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou de diabète

Le risque d'œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou les patients diabétiques pendant le traitement par des modulateurs des récepteurs de la S1P. Par conséquent, ces patients doivent subir des examens réguliers du fond d'œil, y compris de la macula, avant l'initiation du traitement par le ponésimod et faire l'objet d'évaluations de suivi pendant le traitement.

Effets pulmonaires

Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et des réductions de la capacité pulmonaire de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées chez les patients traités par le ponésimod, principalement au cours du premier mois suivant l'initiation du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes respiratoires associés au traitement par le ponésimod peuvent être inversés par l'administration d'un bêta2-agoniste à courte durée d'action.

Le ponésimod doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive. L'évaluation spirométrique de la fonction respiratoire doit être effectuée pendant le traitement par le ponésimod si cela est cliniquement indiqué.

Lésion hépatique

Des augmentations des transaminases peuvent survenir chez les patients traités par le ponésimod (voir rubrique Effets indésirables). Des dosages récents (réalisés au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être évalués avant l'initiation du traitement par le ponésimod.

Les patients développant des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, éruptions cutanées avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées inexpliqués pendant le traitement doivent faire l'objet d'une surveillance visant à détecter une éventuelle hépatotoxicité. Le ponésimod doit être arrêté si une atteinte hépatique significative est confirmée (par exemple, en cas d'augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la LSN et d'augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN).

Bien qu'il n'existe pas de données pour établir que les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante présentent un risque accru de développer une élévation des valeurs de tests de la fonction hépatique lorsqu'ils prennent du ponésimod, il convient d'être prudent lors de l'utilisation du ponésimod chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Augmentation de la pression artérielle

Une légère augmentation réversible de la pression artérielle (variation moyenne inférieure à 3 mm Hg) a été observée chez les patients traités par le ponésimod (voir rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le ponésimod et prise en charge de manière appropriée.

Tumeurs cutanées

Du fait du risque potentiel de tumeurs cutanées malignes (voir rubrique Effets indésirables), les patients traités par le ponésimod doivent être mis en garde contre l'exposition au soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de façon concomitante une photothérapie avec des radiations UVB ou une PUVA-thérapie (photochimiothérapie).

Femmes en âge de procréer

D'après les études chez l'animal, le ponésimod peut nuire au fœtus. Du fait du risque pour le fœtus, le ponésimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques Contre-indications et Fertilité/Grossesse/Allaitement). Avant l'initiation du traitement, les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif (voir rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement). Étant donné qu'il faut environ 1 semaine pour éliminer le ponésimod de l'organisme, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par le ponésimod et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été signalés chez des patients recevant un modulateur des récepteurs de la S1P. De tels événements n'ont pas été signalés chez les patients traités par le ponésimod dans le cadre du programme de développement. Cependant, si un patient traité par le ponésimod développe des symptômes ou signes neurologiques ou psychiatriques inattendus (par exemple des déficits cognitifs, des changements de comportement, des troubles visuels corticaux, ou tout autre symptôme/signe neurologique cortical), tout symptôme ou signe suggérant une augmentation de la pression intracrânienne, ou une détérioration neurologique accélérée, le médecin doit rapidement programmer un examen clinique et neurologique complet et envisager un examen IRM. Les symptômes de SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer en accident vasculaire cérébral ischémique ou en hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic et le traitement peut entraîner des séquelles neurologiques permanentes. En cas de suspicion d'un SEPR, le traitement par le ponésimod doit être arrêté.

Retour de l'activité de la maladie après l'arrêt du traitement par le ponésimod

De rares cas d'exacerbation sévère de la maladie, y compris de rebond, ont été rapportés après l'arrêt d'un modulateur des récepteurs de la S1P. La possibilité d'exacerbation sévère de la maladie après l'arrêt du traitement par le ponésimod doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin de détecter une exacerbation sévère ou un retour d'activité élevée de la maladie après l'arrêt du ponésimod. Un traitement adapté doit être instauré si nécessaire (voir ci-dessus).

Excipients

Lactose

Ponvory contient du lactose (voir rubrique Composition).

Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».


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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Ponvory est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace (voir rubrique Contre-indications). Avant l'instauration du traitement par Ponvory chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit être disponible et les patientes doivent être informées du potentiel risque grave pour le fœtus et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement par le ponésimod. Comme il faut environ 1 semaine pour éliminer le ponésimod de l'organisme après l'arrêt du traitement, le risque potentiel pour le fœtus peut persister et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant cette période (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des mesures spécifiques sont également présentes dans la liste de contrôle destinée aux professionnels de santé. Ces mesures doivent être instaurées avant de prescrire le ponésimod aux patientes et pendant le traitement.

Lors de l'arrêt du traitement par le ponésimod en vue d'une grossesse, le retour possible de l'activité de la maladie doit être envisagé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Ponvory est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Bien qu'il n'existe pas de données sur l'utilisation du ponésimod chez la femme enceinte, les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). En cas de grossesse survenant pendant le traitement, le ponésimod doit être immédiatement arrêté. Un avis médical doit être donné sur le risque d'effets nocifs pour le fœtus associés au traitement (voir rubrique Sécurité préclinique) et des examens de suivi doivent être effectués.

D'après l'expérience clinique acquise chez des patientes recevant un autre modulateur des récepteurs de la S1P, l'utilisation est associée à un risque accru de malformations congénitales majeures.

Allaitement

On ne sait pas si le ponésimod ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une étude chez des rates en lactation a mis en évidence une excrétion du ponésimod dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Ponvory ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

L'effet du ponésimod sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Les données des études précliniques ne suggèrent pas que le ponésimod soit associé à un risque accru de réduction de la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Ponvory n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.


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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Signes et symptômes

En cas de surdosage du ponésimod, en particulier lors de l'instauration/la reprise du traitement, il est important d'observer les signes et symptômes de bradycardie ainsi que les blocs de conduction AV, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Pharmacodynamie).

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique au ponésimod. Ni la dialyse ni l'échange de plasma n'entraînerait une élimination significative du ponésimod de l'organisme. La diminution de la fréquence cardiaque induite par le ponésimod peut être inversée par l'atropine.

En cas de surdosage, il convient d'interrompre le ponésimod et d'administrer un traitement général de support jusqu'à ce que la toxicité clinique ait diminué ou soit résolue. Il est conseillé de contacter un centre antipoison pour obtenir les dernières recommandations pour la prise en charge d'un surdosage.


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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Dans le poumon, une histiocytose pulmonaire adaptative transitoire et une augmentation du poids des poumons ont été observées chez la souris, le rat et le chien après 4 semaines d'administration du ponésimod, mais n'étaient plus présentes ou étaient moins prononcées après 13 à 52 semaines d'administration. Les doses sans effet indésirable observé (no-observed-adverse-effect levels, NOAEL) pour les poumons ont été identifiées dans des études de toxicité de 4 semaines chez le rat et le chien et ont été associées à des valeurs de Cmax et d'ASC0-24 similaires ou inférieures aux expositions systémiques chez l'Homme après l'administration de la dose humaine recommandée (DHR) de 20 mg/jour.

Chez le chien, les lésions artérielles observées au niveau du cœur étaient secondaires à des changements hémodynamiques. Le chien est connu pour être particulièrement sensible aux changements hémodynamiques du cœur et la toxicité associée peut être spécifique à l'espèce et non prédictive d'un risque chez l'Homme. Par rapport à l'exposition systémique humaine à une dose de 20 mg/jour, la NOAEL chez le chien était 4,3 et 6,2 fois plus élevée que l'exposition systémique humaine basée sur l'ASC0-24 et la Cmax, respectivement.

Génotoxicité et carcinogénicité

Le ponésimod n'a pas révélé de potentiel génotoxique in vitro et in vivo.

Des études de carcinogénicité orale du ponésimod ont été menées chez la souris et le rat sur une période allant jusqu'à 2 ans. Chez le rat, aucune lésion néoplasique n'a été observée jusqu'à la plus forte dose testée, correspondant à une exposition plasmatique au ponésimod (ASC) 18,7 fois supérieure à celle de l'homme à la DHR de 20 mg. Chez la souris, le ponésimod a augmenté l'incidence totale combinée des hémangiosarcomes et des hémangiomes chez tous les mâles traités et les femelles ayant reçu une forte dose. La plus faible dose testée chez les femelles est la dose sans effet observé (NOEL) pour la carcinogenèse, et l'ASC0-24 est 2,4 fois plus élevée que les expositions systémiques humaines à la DHR de 20 mg.

Fertilité et toxicité sur la reproduction

Le ponésimod n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle et femelle chez le rat à des expositions plasmatiques (ASC) atteignant jusqu'à environ 18 et 31 fois (pour les mâles et les femelles, respectivement) l'exposition chez l'Homme à la DHR de 20 mg/jour.

Lorsque le ponésimod a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la période d'organogenèse, la survie embryo-foetale, la croissance et le développement morphologique ont été gravement compromis. Des effets tératogènes avec anomalies majeures du squelette et des viscères ont également été observés. Lorsque le ponésimod a été administré par voie orale à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse, une légère augmentation des pertes post-implantation et des résultats fœtaux (viscéraux et squelettiques) a été constatée. L'exposition plasmatique (ASC) chez le rat et le lapin à la NOAEL (1 mg/kg/jour chez les deux espèces) est inférieure à celle de l'Homme à la DHR de 20 mg/jour.

Lorsque le ponésimod a été administré par voie orale à des rates tout au long de la gestation et de l'allaitement, une diminution de la survie des petits et une prise de poids, ainsi qu'un retard de la maturation sexuelle ont été observés chez la progéniture à la plus forte dose testée. La fertilité des femelles F1 a été réduite. L'ASC0-24 à la NOAEL de 10 mg/kg/jour est 1,2 à 1,5 fois celle de l'Homme à la DHR de 20 mg/jour. Le ponésimod était présent dans le plasma des ratons F1, ce qui indique une exposition par le lait de la mère en lactation.


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DURÉE DE CONSERVATION

3 ans


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PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.


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PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

PONVORY 20 mg, comprimé pelliculé
Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes en neurologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM
EU/1/21/1550/002 ; CIP 3400930232224 (Plq/28).
Prix :
797,70 euros (Plq/28).

Remb Séc soc à 65% et Collect. dans l’indication : traitement des patients adultes atteints de formes actives de sclérose en plaques récurrente rémittente (SEP-RR) définie par des paramètres cliniques ou d'imagerie.



PONVORY 2 mg/3 mg/4 mg/5 mg/6 mg/7 mg/8 mg/9 mg/10 mg, comprimé pelliculé
Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes en neurologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM
EU/1/21/1550/001 ; CIP 3400930232231 (PLQ/14 (2x2+2x3+2x4+1x5+1x6+1x7+1x8+1x9+3x10)).
Prix :
408,04 euros (PLQ/14 (2x2+2x3+2x4+1x5+1x6+1x7+1x8+1x9+3x10)).

Remb Séc soc à 65% et Collect. dans l’indication : traitement des patients adultes atteints de formes actives de sclérose en plaques récurrente rémittente (SEP-RR) définie par des paramètres cliniques ou d'imagerie.

 

Titulaire de l'AMM : Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique. 

Informations laboratoire

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Service Clients Janssen :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75
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VIDAL Recos 1
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