PEMAZYRE 13,5 mg cp

Pemazyre 4,5 mg comprimé

Comprimé rond (5,8 mm), blanc à blanc cassé, portant les inscriptions « I » au recto et « 4,5 » au verso.
Boîte de 14 comprimés, sous plaquette thermoformée.

Pemazyre 9 mg comprimé

Comprimé ovale (10 x 5 mm), blanc à blanc cassé, portant les inscriptions « I » au recto et « 9 » au verso.
Boîte de 14 comprimés, sous plaquette thermoformée.

Pemazyre 13,5 mg comprimé

Comprimé rond (8,5 mm), blanc à blanc cassé, portant les inscriptions « I » au recto et « 13,5 » au verso.
Boîte de 14 comprimés, sous plaquette thermoformée.

Pemazyre 4,5 mg comprimé

Chaque comprimé contient 4,5 mg de pemigatinib.

Pemazyre 9 mg comprimé

Chaque comprimé contient 9 mg de pemigatinib.

Pemazyre 13,5 mg comprimé

Chaque comprimé contient 13,5 mg de pemigatinib.

Pemazyre est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints d'un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du gène du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique antérieure.

Hyperphosphatémie

L'hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l'administration de pemigatinib (voir rubrique Pharmacodynamie). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer la précipitation de cristaux de phosphates de calcium pouvant entrainer une hypocalcémie, la minéralisation des tissus mous, une anémie, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l'intervalle QT et des arythmies (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une minéralisation des tissus mous, y compris une calcification cutanée, une calcinose et une calciphylaxie non urémique, a été observée avec le traitement par pemigatinib.

Les recommandations pour la prise en charge de l'hyperphosphatémie comprennent la restriction de l'apport alimentaire de phosphates, l'administration d'un traitement réduisant les phosphates et la modification de la dose si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement réduisant les phosphates a été utilisé par 19 % des patients pendant le traitement par pemigatinib (voir rubrique Effets indésirables).

Hypophosphatémie

L'arrêt du traitement et du régime réduisant les phosphates doit être envisagé pendant l'interruption du traitement par pemigatinib ou si le taux de phosphates sériques se trouve en dessous des valeurs normales. Une hypophosphatémie sévère peut se présenter avec une confusion, des convulsions, signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les hypophosphatémies de grade ≥ 3 étaient observées chez 14,3 % des patients. Aucun des événements n'a été grave, n'a conduit à l'arrêt ou à une réduction de la dose. Une interruption de traitement est survenue chez 1,4 % des patients.

Pour les patients présentant une hyperphosphatémie ou une hypophosphatémie, une surveillance et un suivi étroit supplémentaire des troubles de la minéralisation osseuse sont recommandés.

Décollement séreux de la rétine

Pemigatinib peut provoquer des décollements séreux de la rétine, qui peuvent se manifester par des symptômes tels qu'une vision floue, des corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie (voir rubrique Effets indésirables). Ces symptômes peuvent avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Conduite et utilisation de machines).

Un examen ophtalmologique, y compris une tomographie par cohérence optique (TCO), doit être effectué avant le début du traitement et tous les 2 mois pendant les 6 premiers mois de traitement, tous les 3 mois par la suite, et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels. En cas de décollement séreux de la rétine, il convient de suivre les recommandations sur les modifications de la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Au cours de l'étude clinique, il n'y avait pas de surveillance de routine, y compris la TCO, pour détecter un décollement séreux asymptomatique de la rétine. Par conséquent, l'incidence du décollement séreux de la rétine asymptomatique de la rétine avec pemigatinib est inconnue.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les atteintes de la rétine, y compris mais sans s'y limiter, la rétinopathie séreuse centrale, la dégénérescence maculaire/rétinienne, la rétinopathie diabétique, et un décollement de la rétine antérieur.

Sécheresse oculaire

Pemigatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent, si nécessaire utiliser un émollient ophtalmique afin de prévenir ou traiter la sécheresse oculaire.

Toxicité embryo-fœtale

Selon le mécanisme d'action et les résultats d'une étude sur la reproduction animale (voir rubrique Sécurité préclinique), Pemigatinib peut provoquer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemigatinib et pendant 1 semaine après la dernière dose.

Il faut indiquer aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer qu'ils doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemigatinib et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Augmentation de la créatinine sanguine

Pemigatinib peut augmenter la créatinine sérique en diminuant la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine. Cela peut être dû à l'inhibition des transporteurs rénaux OCT2 et MATE1 et peut ne pas affecter la fonction glomérulaire. Au cours du premier cycle, le taux de la créatinine sérique a augmenté (augmentation moyenne de 0,2 mg/dL) et a atteint l'état d'équilibre au 8^ème jour, puis a diminué pendant les 7 jours d'arrêt du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Des marqueurs alternatifs de la fonction rénale doivent être envisagés si des cas d'augmentations du taux de la créatinine sérique persistent.

Association avec des inhibiteurs de la pompe à protons

L'utilisation concomitante de pemigatinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée (voir rubrique Interactions).

Association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante de pemigatinib et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions). Les patients doivent être invités à éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement par pemigatinib.

Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

L'administration concomitante de pemigatinib et d'inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Métastases du SNC

Les métastases cérébrales/du SNC non traitées ou en progression n'ayant pas été autorisées dans l'étude, l'efficacité dans cette population n'a pas été évaluée et aucune recommandation posologique ne peut être faite. Cependant, le passage à travers la barrière hémato-encéphalique de pemigatinib devrait être faible (voir rubrique Sécurité préclinique).

Contraception

Selon les résultats d'une étude réalisée chez l'animal et son mécanisme d'action, Pemazyre peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer traitées par Pemazyre doivent être informées de la nécessité de ne pas débuter une grossesse et les hommes traités par Pemazyre doivent être informés de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par Pemazyre et pendant 1 semaine après la fin du traitement (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Test de grossesse

Un test de grossesse doit être réalisé avant l'initiation du traitement afin d'exclure une grossesse.

Contraceptions masculine et féminine/femmes en âge de procréer

Selon les résultats d'une étude réalisée chez l'animal et de son mécanisme d'action, pemigatinib peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer traitées par pemigatinib doivent être informées afin d'éviter toute grossesse et les hommes traités par pemigatinib doivent être informés afin d'éviter de concevoir un enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par pemigatinib et pendant 1 semaine après la fin du traitement. L'effet du pemigatinib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs n'ayant pas été étudié, les méthodes barrière doivent être utilisées comme un deuxième moyen de contraception, pour éviter toute grossesse.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pemigatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Sur la base des données obtenues chez l'animal et de la pharmacologie du pemigatinib, Pemazyre ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par pemigatinib. Un test de grossesse doit être réalisé avant l'initiation du traitement afin d'exclure toute grossesse.

Allaitement

L'excrétion du pemigatinib ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Pemazyre et pendant une semaine après l'arrêt du traitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'impact du pemigatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n'a été menée avec pemigatinib (voir rubrique Sécurité préclinique). Sur la base de la pharmacologie du pemigatinib, l'altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.

Pemigatinib a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que la fatigue et les troubles de la vision ont été associés au pemigatinib. Il convient donc de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il n'existe aucune information sur le surdosage du pemigatinib.

Toxicité systémique

Les résultats les plus importants après l'administration de doses répétées de pemigatinib chez le rat et le singe ont été attribués à la pharmacologie connue du pemigatinib (inhibition de FGFR1, de FGFR2 et de FGFR3), notamment l'hyperphosphatémie, la dysplasie physaire et la minéralisation des tissus mous. Certains de ces résultats ont été observés à des taux d'exposition (ASC) inférieurs à la dose thérapeutique. Une minéralisation a été observée dans de nombreux tissus, notamment les reins, l'estomac, les artères, les ovaires (singes uniquement) et les yeux (cornée, rats uniquement). La minéralisation des tissus mous n'était pas réversible, tandis que les résultats sur la physe et le cartilage étaient réversibles. De plus, des modifications de la moelle osseuse (chez les rats) et des lésions rénales ont été observées.

Génotoxicité

Pemigatinib ne s'est pas révélé mutagène dans un essai de mutagénicité bactérienne, ni clastogène dans un test d'aberration chromosomique in vitro. Il n'a pas entraîné de formation de micronoyau de la moelle osseuse dans un test du micronoyau in vivo chez le rat.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec pemigatinib.

Altération de la fertilité

Aucune étude spécifique chez les animaux n'a été menée pour évaluer les effets du pemigatinib sur la fertilité. Dans des études de toxicité à doses répétées, l'administration orale du pemigatinib n'a entraîné aucun effet indésirable lié à la dose sur les organes reproducteurs mâles et femelles.

Toxicité pour le développement

Chez les rats, l'administration du pemigatinib à ≥ 0,3 mg/kg/jour pendant la période d'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100 %. À une dose de 0,1 mg/kg/jour, une augmentation des malformations du squelette fœtal et des variations des gros vaisseaux sanguins ainsi qu'une réduction de l'ossification et du poids corporel du fœtus ont été observées. L'exposition à cette dose représente environ 20 % de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 13,5 mg sur la base de l'ASC.

Pharmacologie de sécurité

In vitro, pemigatinib a démontré une CI50 inhibitrice de hERG > 8 μM (la concentration la plus élevée possible sur la base de la solubilité), soit > 360 fois plus élevée que la C_max non liée à l'état d'équilibre clinique à la dose de 13,5 mg. In vivo, il n'y a pas eu d'effets indésirables lors des évaluations de pharmacologie de sécurité du pemigatinib, y compris les études in vivo sur la fonction respiratoire et le système nerveux central chez les rats et dans l'étude cardiovasculaire chez les singes.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.