ORENCIA 250 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV (lyophilisat blanc à blanc cassé).
Boîte contenant : 1 flacon (15 mL) + 1 seringue (sans silicone).

Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.

Chaque mL contient 25 mg d'abatacept, après reconstitution.

L'abatacept est une protéine de fusion produite sur des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire

sodium : 0,375 mmol (8,625 mg) par flacon.

Polyarthrite rhumatoïde

ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué :

• dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF).
• dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et évolutive chez les patients adultes non traités précédemment par le méthotrexate.

Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.

Rhumatisme psoriasique

ORENCIA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par DMARD incluant le MTX a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle pour les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par DMARD.

ORENCIA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou si le traitement par méthotrexate est inadapté.

Association avec les inhibiteurs du TNF

L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique Pharmacodynamie). Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, comparés aux patients traités par inhibiteurs du TNF et placebo, les patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept ont présenté plus d'infections et d'infections sévères (voir rubrique Interactions). L'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.

Lors du passage d'un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance du risque infectieux (voir rubrique Pharmacodynamie, étude VII).

Réactions allergiques

Les réactions allergiques ont été peu fréquentes suite à l'administration d'abatacept lors des essais cliniques, au cours desquels il n'était pas requis que les patients soient prétraités afin de prévenir les réactions allergiques (voir rubrique Effets indésirables). Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent survenir après la première perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance post-commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté après la première perfusion d'ORENCIA. En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par ORENCIA par voie intraveineuse ou sous-cutanée doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié mis en œuvre. L'utilisation d'ORENCIA doit être définitivement arrêtée.

Effets sur le système immunitaire

Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer les défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux vaccinations.

L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire (voir rubrique Interactions).

Infections

Des cas d'infections graves, incluant sepsis et pneumonie, ont été rapportés avec l'abatacept (voir rubrique Effets indésirables). Certaines de ces infections ont été fatales. La plupart des infections graves sont apparues chez des patients ayant un traitement immunosuppressif concomitant, lequel, en plus de leur pathologie sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être initié chez des patients atteints d'infections actives tant que les infections ne sont pas contrôlées. Les médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA chez les patients présentant des antécédents d'infections récurrentes ou un terrain les prédisposant aux infections. En cas de survenue d'une infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. L'administration d'ORENCIA doit être arrêtée en cas d'infection sévère.

Aucune augmentation du nombre de cas de tuberculose n'a été observée lors des études pivot contrôlées versus placebo ; cependant, un dépistage de la tuberculose a été effectué chez tous les patients recevant ORENCIA. Le profil de sécurité d'ORENCIA chez les patients avec une tuberculose latente n'est pas connu. Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA (voir rubrique Effets indésirables). Un dépistage de la tuberculose doit être effectué avant toute initiation de traitement par ORENCIA. Les recommandations médicales disponibles doivent aussi être prises en compte.

Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été associés à l'utilisation de traitements anti-rhumatismaux. Par conséquent, avant le début du traitement par ORENCIA, un test de dépistage de l'hépatite virale doit être effectué conformément aux recommandations publiées.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients recevant de l'abatacept, principalement en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être envisagée dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés qui présentent une apparition ou une aggravation de symptômes cognitifs, psychiatriques et neurologiques. Si des symptômes évoquant une LEMP se manifestent sous traitement par ORENCIA, le traitement par ORENCIA doit être arrêté et des mesures de diagnostic appropriées doivent être entreprises.

Tumeurs malignes

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes chez les patients traités par l'abatacept et par placebo était respectivement de 1,2 % et de 0,9 % (voir rubrique Effets indésirables). Les patients connus pour être atteints de tumeurs malignes n'ont pas été inclus dans ces essais cliniques. Dans des études de carcinogenèse chez la souris, une augmentation des lymphomes et des tumeurs mammaires a été notée. La signification clinique de cette observation n'est pas connue (voir rubrique Sécurité préclinique). Le rôle éventuel joué par l'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu. Des cas de cancers cutanés non-mélaniques ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA (voir rubrique Effets indésirables). Un examen périodique de la peau est recommandé chez tous les patients, en particulier ceux avec des facteurs de risque de cancer cutané.

Vaccinations

Les patients traités par ORENCIA peuvent être vaccinés de manière concomitante, à l'exception des vaccins vivants. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Les médicaments pouvant affecter le système immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations.

Il est recommandé, pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique, que toutes les vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant l'instauration du traitement par ORENCIA (voir rubrique Interactions).

Sujets âgés

Un total de 404 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire à celle observée chez des patients plus jeunes. La fréquence d'infections sévères et de tumeurs malignes était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65 ans. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant plus élevée chez les sujets âgés de façon générale, cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique Effets indésirables).

Processus auto-immuns

Le traitement par l'abatacept pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns chez l'adulte et l'enfant, par exemple l'aggravation d'une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas conduit à une augmentation de la formation d'auto-anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (voir rubriques Effets indésirables et Sécurité préclinique).

Mesure de la glycémie

Les médicaments administrés par voie parentérale contenant de maltose peuvent interférer avec la mesure de la glycémie sur des appareils utilisant des bandelettes contenant la glucose-déshydrogénase pyrroloquinoléine quinone (GDH PQQ). Les lecteurs de glycémie utilisant la GDH-PQQ peuvent réagir avec le maltose présent dans ORENCIA et donner de valeurs de glycémie faussement élevées le jour de la perfusion. On conseillera aux patients sous ORENCIA devant faire un test de glycémie d'envisager des méthodes ne réagissant pas avec le maltose, telles que celles utilisant la glucose-déshydrogénase nicotine adénine dinucléotide (GDH-NAD), la glucose oxydase ou la glucose-hexokinase.

Patients sous régime pauvre en sel

Ce médicament contient 34,5 mg de sodium pour une dose maximale de 4 flacons (8,625 mg de sodium par flacon), ce qui équivaut à 1,7 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse et femmes en âge d'avoir des enfants

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les études pré-cliniques de développement embryo-fœtal, aucun effet indésirable n'a été observé à des doses allant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'aire sous courbe (AUC). Dans une étude de développement pré- et postnatal chez la rate, des modifications limitées de la fonction immunitaire ont été observées à une dose 11 fois supérieure à la dose chez l'homme de 10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique Sécurité préclinique).

ORENCIA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'abatacept. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration d'abatacept.

L'abatacept peut traverser la barrière placentaire et être présent dans le sérum des nourrissons nés d'une femme traitée par abatacept pendant sa grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent présenter un risque plus élevé d'infection. La sécurité d'emploi liée à l'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept in utero est inconnue. L'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept in utero n'est pas recommandée pendant les 14 semaines qui suivent la dernière exposition de la mère à l'abatacept durant la grossesse.

Allaitement

Chez le rat, il a été montré que l'abatacept se retrouvait dans le lait.

On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ORENCIA et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration.

Fécondité

L'effet potentiel de l'abatacept sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.

Chez le rat, l'abatacept n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique Sécurité préclinique).

Compte tenu de son mécanisme d'action, l'abatacept ne devrait avoir aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des effets indésirables fréquents tels que des sensations vertigineuses et peu fréquents tels qu'une baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés chez des patients traités avec ORENCIA. La conduite de véhicules et l'utilisation de machines doivent donc être évitées chez un patient présentant de tels symptômes.

Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition d'effets indésirables et d'instaurer, si nécessaire, un traitement symptomatique approprié.

Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une batterie d'études in vitro menées avec l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées. L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris traitées avec l'abatacept peut avoir été associée à un contrôle moins important, respectivement du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris, due à une immunomodulation prolongée. Dans une étude de toxicité d'un an chez des singes cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions passagères des IgG sériques et minimes à une déplétion lymphoïde sévère des centres germinaux dans la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Au cours de cette étude, aucun signe de lymphome ou de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du virus lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés.

L'extrapolation de ces résultats à l'utilisation clinique de l'abatacept n'a pas été étudiée.

Chez les rats, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine. Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées avec l'abatacept chez les souris, les rats et les lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme et aucun effet indésirable n'a été observé sur la descendance. Chez les rats et les lapins, l'exposition à l'abatacept, basée sur l'AUC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à une exposition chez l'homme de 10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire chez les rats et les lapins. Dans une étude de développement pré-postnatal menée avec l'abatacept chez les rats, aucun effet indésirable n'a été observé chez les petits ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant à 3 fois une exposition de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'AUC. À une dose de 200 mg/kg, correspondant à 11 fois une exposition humaine de 10 mg/kg basée sur l'AUC, des modifications limitées de la fonction immunitaire (la réponse humorale dépendante des lymphocytes T est multipliée par 9 chez les petits femelles et une inflammation de la thyroïde chez un petit femelle sur 10 petits mâles et 10 petits femelles étudiés à cette dose) ont été observées.

Etudes pré-cliniques pertinentes pour une utilisation dans la population pédiatrique

Des études menées chez des rats exposés à abatacept ont montré des anomalies du système immunitaire incluant une faible incidence des infections entrainant la mort (jeunes rats). De plus, une inflammation de la thyroïde et du pancréas était fréquemment observée chez les rats jeunes et adultes exposés à abatacept. Les rats jeunes semblaient plus sensibles à une inflammation lymphocytaire de la thyroïde. Des études menées chez la souris et le singe adulte n'ont pas révélé d'observations similaires. Il est probable qu'une prédisposition plus importante aux infections opportunistes observée chez les rats jeunes soit associée à une exposition à l'abatacept avant le développement d'une réponse mémoire. L'extrapolation de ces résultats aux humains n'a pas été étudiée.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. ORENCIA ne doit pas être perfusé simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse.

ORENCIA NE doit PAS être utilisé avec des seringues siliconées (voir rubrique Elimination/Manipulation).

Flacon non ouvert :

3 ans

Après reconstitution :

Après reconstitution : la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Après dilution :

Quand la solution reconstituée est diluée immédiatement, la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique Durée de conservation.

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne l'asepsie.

Reconstitution

• 1. Déterminer la dose et le nombre de flacons d'ORENCIA nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• 2. Dans des conditions aseptiques, reconstituez chaque flacon avec 10 mL d'eau pour préparations injectables en utilisant la seringue jetable sans silicone fournie avec chaque flacon (voir rubrique Incompatibilités) et une aiguille 18-21 gauge.
  • Retirer l'opercule du flacon et en essuyer le sommet à l'aide d'une lingette alcoolisée.
  • Insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc et diriger le flux d'eau pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon.
  • Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas de vide.
  • Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 mL d'eau pour préparations injectables ont été injectés dans le flacon.
  • Pour minimiser la formation de mousse dans les solutions d'ORENCIA, remuer doucement le flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Ne pas secouer. Évitez l'agitation prolongée ou vigoureuse.
  • Après une dissolution complète de la poudre, faites une prise d'air dans le flacon avec une aiguille pour dissiper la mousse éventuellement présente.
  • Après la reconstitution, la solution doit être claire et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si des particules opaques, un jaunissement ou des corps étrangers sont présents.

Dilution

• 3. Immédiatement après la reconstitution, la solution doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) jusqu'à un volume total de 100 mL.
  • Retirer de la poche ou de la bouteille pour perfusion de 100 mL un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée.
  • Transférer lentement la solution d'ORENCIA reconstituée de chaque flacon dans la poche ou bouteille pour perfusion en utilisant, pour chaque flacon, la même seringue jetable sans silicone fournie utilisée pour la reconstitution.
  • Mélanger doucement. La concentration finale d'abatacept dans la poche ou la bouteille dépendra de la quantité de principe actif ajouté mais ne dépassera pas 10 mg/mL.
  • Toute fraction inutilisée dans les flacons doit être immédiatement éliminée conformément à la réglementation en vigueur.
• 4. Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques, la solution pour perfusion d'ORENCIA peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Avant l'administration, la solution d'ORENCIA doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si des particules étrangères ou un jaunissement sont observés.
  • Ne pas conserver de solution inutilisée en vue d'une réutilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.