OFEV 100 mg caps molle

Ofev 100 mg capsules molles

Capsule molle (de gélatine, de couleur pêche, opaque et oblongue, d'environ 16 x 6 mm, portant sur une face, imprimés en noir, le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et le chiffre « 100 »).
Boîte de 60 x 1, sous plaquettes, pour délivrance à l'unité.

Ofev 150 mg capsules molles

Capsule molle (de gélatine, de couleur marron, opaque et oblongue, d'environ 16 x 6 mm, portant sur une face, imprimés en noir, le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et le chiffre « 150 »).
Boîte de 60 x 1, sous plaquettes, pour délivrance à l'unité.

Ofev 100 mg capsules molles

Une capsule molle contient 100 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate)

Excipient à effet notoire :

Chaque capsule molle de 100 mg contient 1,2 mg de lécithine de soja.

Ofev 150 mg capsules molles

Une capsule molle contient 150 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate)

Excipient à effet notoire :

Chaque capsule molle de 150 mg contient 1,8 mg de lécithine de soja.

Ofev est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

Ofev est également indiqué chez l'adulte pour le traitement d'autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif (voir rubrique Pharmacodynamie).

Ofev est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS).

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dans les essais cliniques (voir rubrique Pharmacodynamie), la diarrhée était l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas, l'effet indésirable était d'intensité légère à modérée et apparaissait dans les 3 premiers mois de traitement.

Des cas graves de diarrhée ayant entraîné une déshydratation et des troubles électrolytiques ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients doivent être traités dès l'apparition des premiers signes par une réhydratation adaptée et des anti-diarrhéiques (par exemple : lopéramide) ; une réduction de la dose ou l'interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement par Ofev peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration « Adaptation posologique »). En cas de diarrhée sévère persistante malgré un traitement symptomatique, le traitement par Ofev doit être arrêté.

Nausées et vomissements

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables gastro-intestinaux fréquemment rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas, les nausées et les vomissements ont été rapportés d'intensité légère à modérée. Dans les essais cliniques, jusqu'à 2,1 % des patients ont arrêté le traitement par Ofev pour nausées et jusqu'à 1,4 % des patients ont arrêté le traitement par Ofev pour vomissements.

Si les symptômes persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration « Adaptation posologique »). En cas de symptômes sévères persistants, le traitement par Ofev doit être arrêté.

Fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'Ofev n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Par conséquent, le traitement par Ofev n'est pas recommandé chez ces patients (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Compte tenu de l'augmentation de l'exposition systémique, le risque de survenue d'effets indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) doivent être traités par une dose réduite d'Ofev (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Des cas d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse ont été observés au cours du traitement par nintédanib, dont un cas d'atteinte hépatique sévère ayant entraîné le décès. La majorité des événements hépatiques survient au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, les taux de transaminases hépatiques et de bilirubine doivent être mesurés avant l'initiation du traitement et au cours du premier mois de traitement par Ofev. Les patients doivent ensuite être surveillés à intervalles réguliers pendant les deux mois de traitement suivants, puis régulièrement, par ex. à chaque visite du patient ou en fonction de l'état clinique.

Dans la majorité des cas, les augmentations des taux d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines sanguines (PAL), gamma-glutamyl transférase (γGT), voir rubrique Effets indésirables) et de bilirubine étaient réversibles après réduction de la dose ou interruption du traitement. En cas d'augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 3 x LSN, la dose devra être réduite ou le traitement par Ofev interrompu. Le patient doit être étroitement surveillé. Une fois les transaminases revenues à leur valeur initiale, le traitement par Ofev peut être repris à la dose maximale recommandée ou à une dose réduite qui pourra être augmentée par la suite à la dose maximale recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration « Adaptation posologique »). En cas d'association à des signes cliniques ou à des symptômes d'atteinte hépatique tels qu'un ictère, le traitement par Ofev devra être définitivement arrêté. Les autres causes possibles de l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques doivent être explorées.

Les patients adultes de faible poids corporel (< 65 kg), les patients d'origine asiatique et les femmes présentent un risque plus important d'augmentation des enzymes hépatiques. L'exposition au nintédanib augmentant de manière linéaire avec l'âge des patients, ceci peut également augmenter le risque d'augmentation des enzymes hépatiques (voir rubrique Pharmacocinétique). Il est recommandé de surveiller attentivement les patients présentant ces facteurs de risque.

Fonction rénale

Des cas d'atteinte/insuffisance rénale, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés avec l'utilisation de nintédanib (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, avec une attention particulière en cas d'existence de facteurs de risque d'atteinte/insuffisance rénale. En cas d'atteinte/insuffisance rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Adaptation posologique).

Hémorragie

L'inhibition du récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR) peut être associée à une augmentation du risque hémorragique.

Les patients présentant un risque connu de saignement, y compris les patients ayant une prédisposition héréditaire aux saignements ou ceux recevant un traitement anticoagulant, n'ont pas été inclus dans les essais cliniques. Des saignements non-graves et graves, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché (notamment chez des patients avec ou sans traitement anticoagulant ou autres médicaments pouvant provoquer des saignements). Par conséquent, le traitement par Ofev ne sera envisagé chez ces patients que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel de saignement.

Événements thromboemboliques artériels

Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ont été exclus des essais cliniques. Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes, les événements thromboemboliques artériels ont été peu fréquemment rapportés (2,5 % dans le groupe Ofev contre 0,7 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe Ofev contre 0,9 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 0,7 % dans le groupe Ofev contre 0,7 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). Dans les essais INPULSIS, le pourcentage de patients ayant présenté un infarctus du myocarde était plus élevé dans le groupe Ofev (1,6 %) que dans le groupe placebo (0,5 %), bien que la fréquence de survenue des événements indésirables évoquant une atteinte cardiaque ischémique était du même ordre dans les groupes Ofev et placebo. Dans l'essai INBUILD, l'infarctus du myocarde a été observé à une fréquence faible : 0,9 % dans le groupe Ofev contre 0,9 % dans le groupe placebo. Dans l'essai SENSCIS, l'infarctus du myocarde a été rapporté à une fréquence faible dans le groupe placebo (0,7 %) et n'a pas été observé dans le groupe de patients traités par Ofev.

La prudence est requise lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire accru, notamment une coronaropathie connue. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou des symptômes d'ischémie myocardique aiguë.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Ofev, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Événements thromboemboliques veineux

Dans les essais cliniques, il n'a pas été observé d'augmentation du risque de thrombose veineuse chez les patients traités par nintédanib. En raison du mécanisme d'action du nintédanib, les patients peuvent présenter un risque plus élevé d'événements thromboemboliques.

Perforations gastro-intestinales et colite ischémique

Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes, la fréquence des patients présentant une perforation allait jusqu'à 0,3 % dans les deux groupes de traitement. Néanmoins, compte tenu du mécanisme d'action du nintédanib, il existe un risque accru de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales et des cas de colite ischémique, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. La prudence est requise lors du traitement de patients ayant précédemment subi une intervention chirurgicale abdominale, chez ceux ayant des antécédents d'ulcère gastro-intestinal, de diverticulose ou chez les patients recevant de façon concomitante des corticostéroïdes ou des AINS. Le traitement par Ofev ne sera débuté qu'après un minimum de 4 semaines après une chirurgie abdominale. En cas de perforation gastro-intestinale ou de colite ischémique, le traitement par Ofev doit être arrêté définitivement. Dans des cas exceptionnels, le traitement par Ofev peut être repris après guérison complète de la colite ischémique ainsi qu'une surveillance attentive de l'état du patient et une évaluation des autres facteurs de risque.

Protéinurie d'ordre néphrotique et microangiopathie thrombotique

Très peu de cas de protéinuries néphrotiques, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L'histologie était, dans certains cas particuliers, compatible avec une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénaux. Les symptômes étaient réversibles après l'arrêt du traitement par Ofev, avec une protéinurie résiduelle dans certains cas. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique. Les inhibiteurs de la voie du VEGF ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), dont très peu de cas ont été rapportés avec le nintédanib. Si des signes biologiques ou cliniques de MAT surviennent chez un patient recevant du nintédanib, le traitement par nintédanib doit être arrêté et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

Le SEPR est un trouble neurologique (confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique) pouvant se manifester par une céphalée, une hypertension, des troubles visuels, des convulsions, une léthargie, une confusion et d'autres troubles visuels et neurologiques, et pouvant être mortel. Des cas de SEPR ont été rapportés avec d'autres inhibiteurs du VEGF.

En cas de suspicion de SEPR, le traitement par le nintédanib doit être interrompu. Il n'existe aucune donnée concernant la réintroduction du traitement par le nintédanib chez les patients ayant des antécédents de SEPR, et cette décision doit reposer sur les recommandations du médecin.

Hypertension artérielle

L'administration d'Ofev peut augmenter la pression artérielle. La pression artérielle systémique doit être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l'état clinique.

Hypertension pulmonaire

Les données relatives à l'utilisation d'Ofev chez des patients présentant une hypertension pulmonaire sont limitées. Les patients qui présentaient une hypertension pulmonaire significative (index cardiaque ≤ 2 L/min/m², ou administration parentérale d'époprosténol/tréprostinil ou insuffisance cardiaque droite significative) ont été exclus des essais INBUILD et SENSCIS.

Ofev ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire sévère. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire légère à modérée.

Troubles de la cicatrisation des plaies

Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence de troubles de la cicatrisation des plaies dans les essais cliniques. Néanmoins, compte tenu de son mécanisme d'action, le nintédanib peut altérer la cicatrisation des plaies. Aucune étude spécifique concernant l'effet du nintédanib sur la cicatrisation des plaies n'est disponible. Par conséquent, l'initiation ou la reprise d'un traitement par Ofev après une intervention chirurgicale ne doit être envisagée que lorsque la cicatrisation des plaies est jugée cliniquement satisfaisante.

Administration concomitante de pirfénidone

L'administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été évaluée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Cette étude n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone lorsqu'ils sont administrés en association (voir rubrique Pharmacocinétique). Les profils de sécurité des deux médicaments étant similaires, un effet additif est attendu sur le risque de survenue d'effets indésirables, comprenant les troubles gastro-intestinaux et hépatiques. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement concomitant avec la pirfénidone n'a pas été établi.

Effet sur l'intervalle QT

Il n'a pas été mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT avec nintédanib au cours des essais cliniques (voir rubrique Pharmacodynamie). Certains autres inhibiteurs de la tyrosine kinase étant connus pour exercer un effet sur l'intervalle QT, le nintédanib doit être administré avec prudence chez les patients à risque d'allongement du QTc.

Réaction allergique

Les produits alimentaires à base de soja sont connus pour causer des réactions allergiques qui peuvent être des réactions anaphylactiques sévères chez les personnes allergiques au soja. Le risque de réactions allergiques sévères au soja est augmenté chez les patients présentant une allergie connue aux protéines d'arachide.

Femmes en âge de procréer/Contraception

Le nintédanib peut avoir des effets délétères sur le fœtus humain (voir rubrique Sécurité préclinique). Les femmes en âge de procréer doivent être informées que la grossesse doit être évitée pendant le traitement par Ofev et que des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisées à l'initiation, au cours du traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière prise d'Ofev. Le nintédanib n'a pas d'effet significatif sur la concentration plasmatique de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel (voir rubrique Pharmacocinétique). L'efficacité des contraceptifs hormonaux par voie orale peut être diminuée en cas de vomissements et/ou de diarrhée ou d'autres troubles modifiant l'absorption digestive. Il doit être recommandé aux femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux par voie orale et qui présentent ces troubles, d'utiliser une autre méthode de contraception hautement efficace.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Ofev chez la femme enceinte, mais les études précliniques effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du nintédanib sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque d'effets délétères sur le fœtus humain n'est pas exclu. Par conséquent, le nintédanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications) et un test de grossesse doit être réalisé avant l'instauration du traitement par Ofev et pendant le traitement si nécessaire.

Les patientes susceptibles de procréer devront informer leur médecin ou leur pharmacien si elles débutent une grossesse lors du traitement par Ofev.

Si une grossesse débute en cours de traitement par Ofev, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée du risque éventuel encouru pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel humain.

Les études précliniques ont mis en évidence l'excrétion de petites quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤ 0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il est recommandé de ne pas allaiter au cours du traitement par Ofev.

Fertilité

Les études précliniques conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité des mâles traités par nintédanib (voir rubrique Sécurité préclinique). Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat, n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité des femelles à un niveau d'exposition systémique comparable à celui obtenu à la dose maximale recommandée chez l'homme de 150 mg deux fois par jour (voir rubrique Sécurité préclinique).

Ofev a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d'avertir les patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines durant le traitement par Ofev.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du nintédanib. Un surdosage a été rapporté chez deux patients ayant reçu un maximum de 600 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à 8 jours au cours des études cliniques en oncologie. Les effets indésirables observés correspondaient au profil de sécurité connu du nintédanib : augmentation des enzymes hépatiques et symptômes gastro-intestinaux. Ces effets indésirables se sont résorbés après arrêt du traitement. Dans les essais INPULSIS, un patient a été exposé accidentellement à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours. Un événement indésirable sans gravité (rhinopharyngite) est survenu et a guéri au cours de la période d'administration de la dose incorrecte, sans apparition d'autres événements signalés. En cas de surdosage, le traitement par nintédanib doit être interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

Toxicologie générale

Les études de toxicité après administration en dose unique chez le rat et la souris ont montré un faible potentiel de toxicité aiguë du nintédanib. Lors d'études de toxicologie en administration répétée chez de jeunes rats, des modifications irréversibles de l'émail et de la dentine ont été observées au niveau des incisives (qui poussent rapidement et de façon constante), mais pas au niveau des prémolaires ni des molaires. Par ailleurs, un épaississement des plaques épiphysaires pendant les phases de croissance osseuse, réversible après l'arrêt du traitement, a été observé. Ces modifications sont connues pour d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets liés à cette classe.

Des diarrhées et des vomissements, associés à une réduction de la consommation alimentaire et à une perte de poids corporel, ont été observés lors d'études de toxicité chez d'autres animaux que les rongeurs.

Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des enzymes hépatiques chez le rat, le chien ou le singe cynomolgus. De légères augmentations des enzymes hépatiques, qui n'étaient pas dues à des effets indésirables graves tels que la diarrhée, n'ont été observées que chez le singe rhésus.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, une létalité embryo-foetale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition humaine observée à la dose maximale recommandée journalière chez l'être humain de 150 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et le développement des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition infra-thérapeutiques.

Chez le lapin, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition environ 3 fois plus élevée que celle observée chez l'humain avec la dose thérapeutique maximale recommandée de 150 mg deux fois par jour. Mais des effets équivoques sur le développement embryo-foetal du squelette axial et du cœur étaient déjà observés à une exposition inférieure à celle de la dose maximale thérapeutique recommandée de 150 mg 2 fois par jour.

Dans une étude chez le rat, des effets sur le développement pré- et post natal ont été observés à une exposition inférieure à celle obtenue avec la dose maximale recommandée en thérapeutique humaine de 150 mg deux fois par jour.

Une étude de fertilité chez les mâles et le développement embryonnaire précoce jusqu'à l'implantation conduite chez le rat n'a pas révélé d'effets sur le système reproducteur et la fertilité des mâles.

Chez le rat, de petites quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites marqués par un isotope radioactif ont été excrétés dans le lait (≤ 0,5 % de la dose administrée).

Les études de carcinogenèse d'une durée de deux ans sur la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du nintédanib.

Les études de génotoxicité n'ont indiqué aucun potentiel mutagène de nintédanib.

3 ans

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

En cas de contact avec le contenu d'une capsule, se laver les mains immédiatement et abondamment à l'eau (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.