NOMANESIT 85 mg/500 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (bleu, de forme oblongue ; d'une longueur, d'une largeur et d'une épaisseur de 19 mm x 10 mm x 7 mm ; portant l'inscription « 85/500 » sur une face et sans inscription sur l'autre).
Boîte de 9, sous plaquettes.

Chaque comprimé contient 119 mg de succinate de sumatriptan correspondant à 85 mg de sumatriptan et 500 mg de naproxène sodique correspondant à 457 mg de naproxène.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 60 mg de sodium.

NOMANESIT est indiqué dans le traitement aigu de la phase céphalalgique des crises de migraine avec ou sans aura chez l'adulte lorsque le traitement avec une monothérapie se révèle insuffisant.

L'association sumatriptan/naproxène ne doit être utilisée qu'en cas de diagnostic certain de migraine.

L'association sumatriptan/naproxène n'est pas indiquée dans le traitement des migraines hémiplégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.

Avant d'administrer de l'association sumatriptan/naproxène, il faut veiller à exclure les pathologies neurologiques potentiellement graves (par exemple accident vasculaire cérébral, AIT), si le patient présente des symptômes atypiques ou s'il n'a pas reçu un diagnostic approprié pour la prise de sumatriptan.

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration et risques gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous). Les patients traités à long terme avec des AINS doivent faire l'objet d'une surveillance médicale régulière afin de détecter les effets indésirables. Selon l'International Headache Society (IHS), la prise régulière de médicaments contre la migraine aiguë ou symptomatique pendant plus de 9 jours par mois et plus de 3 mois peut prédisposer à la céphalée par surconsommation de médicaments (CSM). Elle disparaît généralement, mais pas invariablement, après l'arrêt de la surconsommation.

Effets cardiovasculaires et cérébro-vasculaires

Sumatriptan

Le sumatriptan, un composant de NOMANESIT, peut provoquer un vasospasme coronarien. L'association sumatriptan/naproxène est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension non contrôlée, une maladie coronarienne ischémique, des arythmies cardiaques et des antécédents d'infarctus du myocarde (voir rubrique Contre-indications). L'association sumatriptan/naproxène n'est pas recommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des prédispositions aux maladies coronariennes.

Le sumatriptan peut être associé à des symptômes transitoires, notamment des douleurs thoraciques et une oppression pouvant être intenses et impliquer la gorge (voir rubrique Effets indésirables). Si la symptomatologie évoque une cardiopathie ischémique, aucune dose supplémentaire de sumatriptan ne doit être administrée et une exploration appropriée doit être effectuée.

Le sumatriptan ne doit pas être administré aux patients présentant des facteurs de risque de cardiopathie ischémique, y compris les gros fumeurs ou les utilisateurs de thérapies de substitution à base de nicotine, sans un bilan cardiovasculaire préalable (voir rubrique Contre-indications). Les femmes ménopausées et les hommes de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque doivent faire l'objet d'une attention particulière. Cependant, ces bilans ne permettent pas d'identifier tous les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients ne souffrant pas d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente.

Le sumatriptan doit être administré avec prudence aux patients souffrant d'une hypertension légère contrôlée, car des augmentations transitoires de la pression artérielle et une augmentation de la résistance vasculaire périphérique ont été observées chez une petite proportion de patients (voir rubrique Contre-indications).

Naproxène

Le naproxène sodique, un composant de NOMANESIT, est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L'utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue d'évènements cardiovasculaires indésirables (tels que l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ou les événements thrombotiques) qui peuvent être fatals. Le risque peut augmenter avec la durée d'utilisation. Les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être plus exposés.

La prise d'AINS, tels que le naproxène sodique, qui est un composant de NOMANESIT, peut favoriser la rétention de sodium proportionnellement à la dose administrée, par le biais d'un mécanisme rénal, ce qui peut entraîner une augmentation de la pression artérielle et/ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive.

Les informations provenant d'études cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à fortes doses et à long terme) peut être associée à un risque légèrement accru de thrombose artérielle (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Des études épidémiologiques suggèrent que le naproxène à faible dose (1 000 mg par jour) peut être associé à un risque plus faible, mais un certain risque ne peut être exclu.

Les patients souffrant d'hypertension non contrôlée, d'insuffisance cardiaque congestive, de cardiopathie ischémique établie, de maladie artérielle périphérique et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral ne doivent être traités par naproxène qu'après un examen approfondi. La même considération doit être faite avant de commencer un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré et tabagisme).

Hémorragie gastro-intestinale, ulcération et perforation

Naproxène

Des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales, parfois fatales, ont été signalées lors de l'utilisation de tous les AINS à tout moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie gastro-intestinale, d'ulcération et de perforation augmente avec des doses plus élevées, la survenue antérieure d'une ulcération, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique Contre-indications) et chez les patients âgés. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement combiné avec des produits protecteurs (par exemple le misoprostol ou les inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé chez ces patients, ainsi que chez les patients qui ont besoin en même temps de faibles doses d'aspirine ou d'autres médicaments qui augmentent probablement le risque gastro-intestinal (voir rubrique Interactions).

Les patients qui ont déjà eu des problèmes de toxicité gastro-intestinale, en particulier les patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements), notamment au début du traitement. La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément avec des médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou de saignement, tels que les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants comme la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et les antiagrégants plaquettaires, comme l'acide acétylsalicylique (voir rubrique Interactions).

En cas d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale survenant chez des patients recevant du naproxène, le traitement doit être arrêté (voir rubrique Contre-indications). Les AINS doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), car ces affections peuvent s'aggraver (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome sérotoninergique

Sumatriptan

De rares rapports de pharmacovigilance ont décrit des patients présentant un syndrome sérotoninergique (y compris une altération de l'état mental, une instabilité autonome et des anomalies neuromusculaires) à la suite de l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) et de sumatriptan. Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés à la suite d'un traitement concomitant par des triptans et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa). Si un traitement concomitant par le sumatriptan et un ISRS ou un ISRSN est cliniquement justifié, une observation appropriée du patient est conseillée (voir rubrique Interactions).

Réactions indésirables cutanées graves (SCAR)

Naproxène

Des cas de dermatite exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en relation avec le traitement par naproxène, (voir rubrique Effets indésirables). L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement : dans la majorité des cas, la réaction a commencé au cours du premier mois de traitement. Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces réactions apparaissent, NOMANESIT doit être arrêté immédiatement. Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique ou un syndrome de DRESS lors de l'utilisation de NOMANESIT, le traitement par NOMANESIT ne doit pas être repris et doit être définitivement arrêté.

Réactions hématologiques

Naproxène

Le naproxène réduit l'agrégation plaquettaire et prolonge le temps de saignement. Les patients présentant des troubles de la coagulation ou recevant un traitement médicamenteux interférant avec l'hémostase doivent faire l'objet d'une surveillance attentive en cas d'administration de produits contenant du naproxène (voir rubrique Interactions).

Crises d'épilepsie

Sumatriptan

Le sumatriptan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises d'épilepsie ou d'autres facteurs de risque qui abaissent le seuil des crises d'épilepsie, car des crises d'épilepsie ont été rapportées en association avec le sumatriptan (voir rubrique Effets indésirables).

Réactions d'hypersensibilité

Sumatriptan

Les patients présentant une hypersensibilité connue aux sulfamides peuvent présenter une réaction allergique après l'administration de sumatriptan. Les réactions peuvent aller de l'hypersensibilité cutanée à l'anaphylaxie. Les preuves de sensibilité croisée sont limitées, mais il convient d'être prudent avant d'utiliser le sumatriptan chez ces patients.

Naproxène

Des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire chez les personnes sensibles. Des réactions anaphylactiques (anaphylactoïdes) peuvent se produire chez les patients ayant ou non des antécédents d'hypersensibilité ou ayant été exposés à l'acide acétylsalicylique, à d'autres AINS ou à des produits contenant du naproxène. Elles peuvent également survenir chez des personnes ayant des antécédents d'angio-œdème, de réactivité bronchospastique (par exemple, asthme), de rhinite et de polypes nasaux. Les réactions anaphylactoïdes, comme l'anaphylaxie, peuvent avoir une issue fatale.

Effets sur le système rénal

Naproxène

La déshydratation pendant l'utilisation d'un analgésique anti-inflammatoire (AINS) augmente le risque d'insuffisance rénale aiguë, de sorte que la déshydratation éventuelle du patient doit être corrigée avant le début du traitement au naproxène. Le traitement au naproxène doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de déshydratation importante. Comme d'autres analgésiques anti-inflammatoires, le traitement à long terme par le naproxène a provoqué une nécrose papillaire rénale et d'autres altérations rénales pathologiques.

L'administration d'un AINS est susceptible d'entraîner une réduction, proportionnellement à la dose administrée, de la formation de prostaglandines et précipiter une insuffisance rénale. Les patients les plus exposés à cette réaction sont ceux qui souffrent d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque, de dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les personnes âgées. La fonction rénale doit également être surveillée chez ces patients (voir également rubrique Posologie et mode d'administration).

Des cas d'altération de la fonction rénale, d'insuffisance rénale, de néphrite interstitielle aiguë, d'hématurie, de protéinurie, de nécrose papillaire rénale et parfois de syndrome néphrotique associés au naproxène ont été signalés.

Troubles respiratoires

Naproxène

La prudence s'impose en cas d'administration à des patients souffrant ou ayant des antécédents d'asthme bronchique ou de maladie allergique, car il a été rapporté que les AINS précipitent le bronchospasme chez ces patients.

Sujets âgés

Naproxène

Les patients âgés et/ou affaiblis présentent une fréquence accrue de réactions indésirables aux AINS, en particulier des hémorragies et des perforations gastro-intestinales qui peuvent être fatales (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'utilisation prolongée d'AINS chez ces patients n'est pas recommandée. Lorsqu'un traitement prolongé est nécessaire, les patients doivent être revus régulièrement.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale

Naproxène

Comme avec d'autres AINS, des élévations d'un ou de plusieurs tests de la fonction hépatique peuvent se produire. Les anomalies hépatiques peuvent être le résultat d'une hypersensibilité plutôt que d'une toxicité directe. Des réactions hépatiques graves, y compris la jaunisse et l'hépatite (certains cas d'hépatite ont été fatals) ont été rapportées avec ce médicament comme avec d'autres AINS. Une réactivité croisée a été signalée.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, le naproxène doit être administré avec une extrême prudence, surtout s'il s'agit d'un traitement à long terme. Il faut également veiller à une diurèse suffisante.

En cas de perfusion rénale réduite, il est recommandé de surveiller la fonction rénale avant et pendant le traitement par naproxène.

Sumatriptan

Le sumatriptan doit être administré avec prudence aux patients présentant des pathologies susceptibles d'affecter de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, par exemple une insuffisance hépatique (Child-Pugh grade A ou B ; voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique) ou rénale.

Combinaison avec d'autres AINS

Naproxène

L'association de produits contenant du naproxène et d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (COX-2), n'est pas recommandée en raison des risques cumulés d'effets indésirables graves liés aux AINS.

Effets sur les yeux

Naproxène

Dans de rares cas, des anomalies oculaires (voir rubrique Effets indésirables) ont été signalées chez des utilisateurs d'AINS, dont le naproxène, bien qu'un lien de cause à effet n'ait pu être établi. Les patients chez qui des troubles visuels apparaissent pendant le traitement au naproxène doivent subir un examen ophtalmologique.

Autres avertissements

Sumatriptan

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée par l'association des triptans à des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Naproxène

Les activités antipyrétiques et anti-inflammatoires du naproxène peuvent réduire la fièvre et l'inflammation, diminuant ainsi leur utilité en tant que signes diagnostiques.

L'utilisation prolongée de n'importe quel type d'analgésique pour les maux de tête peut les aggraver. Si cette situation est constatée ou suspectée, il convient de consulter un médecin et d'interrompre le traitement. Le diagnostic de céphalée par surconsommation de médicaments (CSM) doit être suspecté chez les patients qui souffrent de maux de tête fréquents ou quotidiens malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière de médicaments contre les maux de tête.

Chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) et de troubles mixtes du tissu conjonctif, il peut y avoir un risque accru de méningite aseptique (voir rubrique Effets indésirables).

Chez quelques patients, un léger œdème périphérique a été signalé.

Aucune rétention hydrosodée n'a été observée dans les études métaboliques, mais il n'est pas exclu que certains patients présentant (vraisemblablement) des fonctions cardiaques anormales courent un risque plus élevé de présenter ce symptôme d'effet secondaire.

Si la peau devient fragile, si des cloques ou d'autres symptômes indiquant une pseudoporphyrie apparaissent, le traitement doit être interrompu et le patient doit être surveillé attentivement.

Dans des cas exceptionnels, la varicelle peut entraîner des complications infectieuses graves au niveau de la peau et des tissus mous. À ce jour, le rôle des AINS dans la potentialisation de ces infections ne peut être exclu. Il est donc recommandé d'éviter de prendre du naproxène en cas de varicelle.

Sujets âgés

La prudence est recommandée lorsque des doses élevées de naproxène sont administrées à des patients âgés, car il semble que la quantité de naproxène non lié aux protéines augmente chez ces patients.

Les patients âgés présentent plus fréquemment des effets secondaires des AINS, en particulier des hémorragies et des perforations gastro-intestinales, qui peuvent être fatales (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 60 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 3 % de l'apport journalier maximal de 2 g de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.

Grossesse

Naproxène

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet négatif sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/fœtal. Les données d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausses couches, de malformations cardiaques et de laparoschisis après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1 % à environ 1,5 %. Il est admis que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement.

À partir de la 20e semaine de grossesse, l'utilisation du naproxène peut provoquer un oligohydramnios résultant d'un dysfonctionnement rénal du fœtus. Ce phénomène peut survenir peu de temps après le début du traitement et est généralement réversible à l'arrêt du traitement. En outre, des cas de constriction du canal artériel ont été signalés à la suite d'un traitement au cours du deuxième trimestre, la plupart d'entre eux ayant disparu après l'arrêt du traitement.

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

• une toxicité cardio-pulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire)
• un dysfonctionnement rénal, qui peut évoluer vers une insuffisance rénale en cas d'oligohydroamnios (voir ci-dessus et ci-dessous).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

• un allongement possible du temps de saignement, un effet anti-agrégant, qui peut se produire même à des doses très faibles
• une inhibition de la contraction de l'utérus entraînant un retard ou une prolongation de l'accouchement.

Sumatriptan

On dispose de données post-commercialisation sur l'utilisation du sumatriptan au cours du premier trimestre de la grossesse chez plus de 1 000 femmes. Bien que les données soient insuffisantes pour tirer des conclusions définitives, elles n'indiquent pas un risque accru de malformations congénitales. L'expérience de l'utilisation du sumatriptan au cours des deuxième et troisième trimestres est limitée.

Sumatriptan/naproxène

NOMANESIT ne doit pas être utilisé pendant le premier et deuxième trimestre de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si NOMANESIT est administré chez une femme qui essaie d'être enceinte, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra être aussi faible que possible et la durée du traitement devra être aussi courte que possible. Une surveillance prénatale de l'oligohydramnios et de la constriction du canal artériel doit être envisagée après une exposition au naproxène pendant plusieurs jours à partir de la 20e semaine d'aménorrhée. Le traitement par NOMANESIT doit être interrompu en cas d'oligohydramnios ou de constriction du canal artériel.

NOMANESIT est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

Les deux composants actifs de l'association NOMANESIT, le sumatriptan et naproxène sodique ont été signalés comme étant excrétés dans le lait maternel humain. En raison des effets indésirables potentiels de ces médicaments sur les nouveau-nés, la prise de NOMANESIT chez les femmes qui allaitent doit être évitée. Le lait sécrété dans les 12 heures suivant la prise du traitement doit être jeté.

Fertilité

L'utilisation du naproxène, comme tout autre médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclooxygénase/prostaglandine, peut nuire à la fertilité et n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir un enfant. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui font l'objet d'une recherche sur l'infertilité, l'arrêt du naproxène doit être envisagé.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. NOMANESIT peut provoquer une somnolence et des vertiges qui peuvent influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Symptômes

Symptômes liés à un surdosage de naproxène

Les symptômes d'un surdosage peuvent être les suivants : nausées, vomissements, douleurs dans la région gastrique, somnolence, vertiges, désorientation, diarrhée, hémorragie gastrique, convulsions (rarement), modifications transitoires des fonctions hépatiques, hypothrombinémie, insuffisance rénale, apnée et acidose métabolique.

Symptômes liés à un surdosage de sumatriptan

Des doses supérieures à 400 mg par voie orale et à 16 mg par voie sous-cutanée n'ont pas été associées à des effets secondaires autres que ceux mentionnés dans la rubrique Effets indésirables du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Traitement

Traitement lié au surdosage de naproxène

Les patients doivent recevoir un traitement symptomatique si nécessaire. Du charbon actif doit être administré au patient dans l'heure qui suit afin d'inhiber l'absorption et d'interrompre la circulation entéro-hépatique.

L'hémodialyse ne diminue pas la concentration plasmatique du naproxène en raison du degré élevé de liaison aux protéines. Cependant, l'hémodialyse peut toujours être appropriée chez un patient souffrant d'insuffisance rénale et ayant pris du naproxène. L'hémodialyse peut accélérer l'élimination du principal métabolite du naproxène, le 6-O-déméthyl-naproxène.

L'administration d'un anti-H2 ou d'un inhibiteur de la pompe à protons doit être envisagée pour prévenir les complications gastro-intestinales. Un bon débit urinaire doit être assuré. Les fonctions rénales et hépatiques doivent être étroitement surveillées. D'autres mesures peuvent être indiquées en fonction de l'état clinique du patient.

Traitement lié au surdosage de sumatriptan

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pendant au moins 10 heures et un traitement de soutien classique doit être appliqué si nécessaire. On ne connaît pas l'effet de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur les concentrations plasmatiques de sumatriptan.

Toxicité à doses répétées

Des études de toxicologie orale à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été menées chez la souris avec l'association de sumatriptan/naproxène. La toxicité de l'association sumatriptan/naproxène après administration orale répétée à des souris était caractéristique de la toxicité connue du naproxène (cibles du tractus gastro-intestinal et des reins) ; les types de toxicité qui sont apparus n'ont pas été modifiés par l'administration combinée avec le sumatriptan. En général, les femelles étaient plus sensibles que les mâles à une dose similaire de naproxène ; cela peut être lié aux différences d'exposition (Cmax), qui était généralement plus élevée (~1,5 fois) chez les femelles que chez les mâles à une dose similaire. Des décès sont survenus à des doses ≥ 100 mg/kg/jour de naproxène chez les souris mâles et ≥ 50 mg/kg/jour chez les souris femelles lorsqu'elles étaient administrées seules et en association avec le sumatriptan.

Les principales toxicités ont été observées au niveau de l'estomac et des reins. Dans l'estomac, les changements étaient principalement localisés dans la région pylorique de l'estomac glandulaire (s'étendant au duodénum et au jéjunum chez les femelles) et se caractérisaient par des érosions et des ulcères accompagnés d'inflammation et d'hyperplasie glandulaire chez les animaux ayant reçu de fortes doses de naproxène seul ou en association avec le sumatriptan. Dans les reins, la dilatation des tubules corticaux a été identifiée comme toxicité primaire (suite à l'administration de naproxène seul ou en association avec le sumatriptan). La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) était de 100/30 mg/kg/jour de sumatriptan/naproxène après 13 semaines d'administration orale quotidienne répétée à des souris mâles et femelles. L'exposition moyenne (AUC 0 inf) des souris au sumatriptan à la NOAEL était 30 à 38 fois supérieure à l'exposition humaine au sumatriptan et 0,8 à 1,4 fois à l'exposition au naproxène après une dose orale unique de comprimé de sumatriptan/naproxène.

Génotoxicité

Le sumatriptan et le naproxène testés seuls et en association se sont révélés négatifs dans un test de mutation inverse bactérienne in vitro et dans un test du micronoyau in vivo chez la souris. L'association de sumatriptan et de naproxène s'est révélée négative dans un essai tk in vitro sur lymphome de souris, en présence et en l'absence d'activation métabolique. Le naproxène seul et en association avec le sumatriptan s'est révélé positif dans un test de clastogénicité in vitro sur des cellules de mammifères en présence et en l'absence d'activation métabolique, tandis que le sumatriptan seul s'est révélé négatif dans ces tests. Les aberrations chromosomiques n'ont pas été induites dans les lymphocytes du sang périphérique après 7 jours d'administration biquotidienne d'une association de sumatriptan et de naproxène chez des volontaires humains.

Cancérogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association sumatriptan/naproxène.

Le potentiel cancérogène du sumatriptan a été évalué dans des études de cancérogénicité par voie orale chez la souris et le rat. Il n'y a pas eu de preuve d'une augmentation des tumeurs chez les deux espèces liées à l'administration de sumatriptan. Le potentiel cancérogène du naproxène a été évalué dans deux études de cancérogénicité par voie orale chez le rat. Aucune preuve de tumorigénicité n'a été trouvée dans l'une ou l'autre étude.

Fertilité

L'effet de l'association sumatriptan/naproxène sur la fertilité des animaux n'a pas été étudié.

Dans une étude au cours de laquelle des rats mâles et femelles ont reçu quotidiennement du sumatriptan par voie orale avant et pendant la période d'accouplement, on a observé une diminution de la fertilité liée au traitement, secondaire à une diminution de l'accouplement chez les animaux traités à raison de 50 et 500 mg/kg/jour. La dose sans effet la plus élevée pour ce résultat était de 5 mg/kg/jour, soit environ la moitié de la dose orale humaine de 100 mg sur une base de mg/m². Dans une étude similaire sur le sumatriptan administré par voie sous-cutanée, aucun signe d'altération de la fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour, la dose maximale testée, ce qui équivaut à environ 6 fois la dose orale humaine de 100 mg sur une base de mg/m².

L'administration orale d'une dose maximale tolérée de naproxène à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou les performances de reproduction. L'AUC du naproxène à l'état d'équilibre a été estimée à environ 0,6-0,8 de l'exposition humaine au naproxène après la prise d'un seul comprimé de sumatriptan/naproxène.

Toxicité pour le développement

L'étude de toxicité sur le développement (embryon-fœtus) de l'association sumatriptan/naproxène a été menée uniquement chez le lapin.

Le traitement oral de lapines gravides par le naproxène et l'association sumatriptan/naproxène a entraîné une toxicité maternelle, une réduction du poids des fœtus, une augmentation des résorptions totales et précoces et des morts fœtales. La toxicité maternelle s'est manifestée par une diminution du gain de poids corporel ou une perte de poids corporel pendant les périodes de traitement et une réduction de la consommation d'aliments. Le poids des fœtus (croissance) a été significativement réduit à toutes les doses administrées à la mère. Des augmentations du nombre moyen de résorptions totales par portée, de résorptions précoces par portée et de conceptus résorbés par portée ont été observées dans tous les groupes de dosage. L'incidence de trois types de malformations a été légèrement plus élevée dans les groupes traités : fusion des vertèbres caudales, anomalie septale interventriculaire isolée et artériose persistante du tronc avec anomalie septale interventriculaire secondaire. La NOAEL n'a pas été identifiée dans cette étude, et la plus faible dose combinée évaluée était associée à une exposition au naproxène (AUC) des mères inférieure ou égale à l'exposition chez l'homme après un seul comprimé de sumatriptan/naproxène.

Dans des études antérieures, le traitement oral de rates gravides par le sumatriptan pendant la période d'organogenèse a été associé à une incidence accrue d'anomalies des vaisseaux sanguins cervico-thoraciques et ombilicaux, à une toxicité embryonnaire/fœtale, à une incidence accrue d'un syndrome de malformations et à une diminution du taux de survie des petits. La dose sans effet la plus élevée était d'environ 60 mg/kg/jour, soit environ 6 fois la dose orale unique maximale recommandée chez l'homme de 100 mg sur une base de mg/m². Le traitement oral de rates gravides au naproxène (25 mg/kg/jour) pendant la période d'organogenèse a été associé à une diminution du nombre de fœtus vivants, à une augmentation de la perte pré- et post-implantatoire et à une augmentation de l'incidence de la côte cervicale secondaire à une toxicité maternelle significative. L'exposition des femelles gravides au naproxène à l'état d'équilibre correspondait à 0,6-0,8 de l'exposition humaine au naproxène après la prise d'un seul comprimé de sumatriptan/naproxène. Les concentrations plasmatiques de naproxène chez le fœtus correspondaient à environ 0,6 des concentrations maternelles.

Toxicité pour la reproduction péri- et postnatale

Aucune étude sur le développement prénatal et postnatal n'a été réalisée avec l'association sumatriptan/naproxène.

Le traitement oral des rates par sumatriptan à la fin de la gestation et pendant toute la durée de la lactation a été associé à une diminution du taux de survie des petits. La dose sans effet la plus élevée pour ce résultat était de 100 mg/kg/jour, soit environ 10 fois la dose orale unique maximale recommandée chez l'homme de 100 mg sur une base de mg/m². Le traitement oral des rates par naproxène pendant la gestation et la lactation a été associé à une diminution de la viabilité et du poids corporel de la génération F1, à un retard de maturation et à une taille légèrement inférieure de la portée vivante de la génération F2. L'AUC du naproxène à l'état d'équilibre pour les mères F0 dans cette étude a été estimée à environ 0,6-0,8 de l'exposition humaine au naproxène après un seul comprimé de sumatriptan/naproxène.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I