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MYSOLINE 250 mg cp séc

Mise à jour : Mercredi 07 Octobre 2020
PRIMIDONE 250 mg cp (MYSOLINE) Commercialisé
N/A Soyez très prudent N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Neurologie - Antiépileptiques : Barbituriques (Primidone)
Classification ATC : SYSTEME NERVEUX : ANTIEPILEPTIQUES - ANTIEPILEPTIQUES : BARBITURIQUES ET DERIVES (PRIMIDONE)
Substance
primidone
Excipients :
povidone, gélatine, carmellose calcique, magnésium stéarate, acide stéarique
Présentation
MYSOLINE 250 mg Cpr séc Plq/50

Cip : 3400930698259

Modalités de conservation : Avant ouverture : < 25° durant 36 mois (Conserver à l'abri de la lumière, Conserver à l'abri de l'humidité)

Liste 2

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 15%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS 

Comprimé sécable à 250 mg (blanc) :  Étui de 50, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION 

 p cp
Primidone 
250 mg
Excipients : povidone, gélatine, carmellose calcique, stéarate de magnésium, acide stéarique.
DC

INDICATIONS 

Adulte et enfant :
En monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique :
  • Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonicocloniques.
  • Traitement des épilepsies partielles : crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire.
DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION 

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CONTRE-INDICATIONS 

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 


Mises en garde :

La primidone n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

En raison de son effet sédatif, il est recommandé d'instaurer le traitement par la primidone à la dose la plus faible, administrée le soir, en augmentant progressivement la dose (cf Posologie et Mode d'administration).

Ce médicament doit être administré avec prudence et la posologie pourra être réduite chez les enfants, le sujet âgé, les patients en mauvais état général ou présentant une insuffisance rénale, hépatique ou respiratoire.

Crises aggravées :
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, dans de rares cas, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la primidone, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Arrêt brutal du traitement :
L'arrêt brutal d'un traitement à dose antiépileptique efficace peut entraîner des crises convulsives et un état de mal, surtout en cas d'alcoolisme surajouté.
La primidone exerce un puissant effet dépresseur du SNC. Elle est partiellement métabolisée en phénobarbital. Après une administration prolongée, il existe un risque de tolérance, de dépendance et de syndrome de sevrage suite à un arrêt brutal du traitement (cf Effets indésirables).
Préventions des carences vitaminiques :
La primidone peut également perturber le métabolisme de la vitamine D et prédisposer le patient au développement d'une pathologie osseuse. Une supplémentation en vitamine D peut être nécessaire lors d'un traitement prolongé par la primidone (cf Effets indésirables).
Une anémie mégaloblastique peut se développer et nécessiter l'arrêt du traitement par la primidone. Cette affection peut répondre à l'administration d'acide folique et/ou de vitamine B12 (cf Effets indésirables).
Risque suicidaire :
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la primidone.
Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue d'idées et de comportements suicidaires.
Réactions cutanées graves :
Des cas de réactions cutanées pouvant mettre en jeu le pronostic vital tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ou syndrome de Lyell ont été rapportés sous primidone.
Les patients doivent être avertis des signes et symptômes de ces affections et être étroitement surveillés en cas de survenue de réactions cutanées.
Le risque de SJS et de NET est le plus important au cours des premières semaines de traitement.
Si des signes et symptômes de SJS ou de NET (par exemple : éruption cutanée évolutive, souvent avec des bulles ou des lésions des muqueuses) sont présents, le traitement par la primidone doit être interrompu.
Un diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tout médicament suspect conduit à de meilleurs résultats dans la prise en charge du SJS ou de la NET. Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.
Si un patient développe un SJS ou une NET sous primidone (ou phénobarbital), la primidone ne doit jamais être réinstaurée chez ce patient (cf Effets indésirables).

Femmes en âge de procréer et femmes enceintes :

La primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène, en raison de son potentiel tératogène (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). En cas d'instauration d'un traitement par primidone chez une femme en âge de procréer :
  • on s'assurera de l'absence de grossesse ;
  • la patiente doit être complètement informée des risques associés à l'utilisation de la primidone pendant la grossesse ;
  • la patiente doit utiliser une contraception efficace, en tenant compte du risque d'échec des contraceptifs hormonaux en raison du caractère inducteur enzymatique de la primidone (cf Interactions, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente lorsqu'une femme en âge de procréer, traitée par primidone, envisage une grossesse ou en cas de grossesse.


Précautions d'emploi :

La primidone, comme le phénobarbital, est inducteur enzymatique et est ainsi susceptible de réduire l'efficacité de certains médicaments par accélération progressive du métabolisme (cf Interactions).

La prise concomitante de ce médicament avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool, avec les estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs, avec les inhibiteurs de tyrosine kinase métabolisés, avec l'abiratérone, l'apixaban, l'aprépitant, la bédaquiline, le bocéprévir, le bosentan, la cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal), le dabigatran, le dolutégravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase), la dronédarone, l'éribuline, les estroprogestatifs contraceptifs, le fentanyl, l'idélalisib, l'ifosfamide, les inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés, l'irinotécan, l'itraconazole, l'ivacaftor, le macitentan, la miansérine, la nimodipine, l'olaparib, l'osimertinib, l'oxycodone, le praziquantel, les progestatifs contraceptifs, la quétiapine, la ranolazine, le régorafénib, le rivaroxaban, la sertraline, le siméprévir, le tacrolimus, la télithromycine, le ténofovir alafénamide, le ticagrelor, l'ulipristal, le vémurafénib ou le vismodégib est déconseillée (cf Interactions).

DC

INTERACTIONS 

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Contraception chez les hommes et les femmes :

La primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène. En cas d'instauration d'un traitement chez une femme en âge de procréer, on s'assurera de l'absence de grossesse et on l'informera du risque en cas d'exposition au cours de la grossesse. Compte tenu des risques tératogènes et mutagènes, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 5 mois après l'arrêt du traitement.

En raison du caractère inducteur enzymatique de la primidone, le traitement par Mysoline peut conduire à une diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Si l'association s'avère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de type mécanique.

Si une grossesse est envisagée, le traitement par Mysoline doit être arrêté sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène.


Grossesse :
Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :
Un avis médical doit être donné aux femmes en âge de procréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecin spécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement, de la nécessité d'anticiper un projet de grossesse. Lorsqu'une femme envisage une grossesse, la nécessité d'un traitement antiépileptique doit être réévaluée et un suivi adapté mis en place. Une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie ; ce risque varie en fonction des antiépileptiques co-administrés et est, en particulier, plus important si la polythérapie inclut le valproate.
Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et le fœtus peuvent être graves.
Risques liés à la primidone :
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, avec des effets tératogènes (notamment fentes palatines), embryo-létaux et sur le développement neuro-comportemental (cf Sécurité préclinique). Dans l'espèce humaine, le phénobarbital (métabolite de la primidone) peut entraîner un risque de malformations environ 3 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 2-3 %, en particulier de fentes labiales et/ou palatines, de malformations cardiaques et d'hypospadias. Des dysmorphies faciales, des microcéphalies et des hypoplasies des ongles et des doigts ont également été rapportées. Des données publiées suggèrent une relation dose-effet, mais celle-ci reste à confirmer.
Les études relatives aux troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au phénobarbital sont contradictoires. Néanmoins, celles-ci ainsi que les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez des enfants exposés in utero au phénobarbital ne permettent pas d'exclure un risque.
La primidone traverse le placenta et les concentrations maternelles et néonatales sont similaires.
Compte tenu de ces données, la primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène.
Chez les femmes en âge de procréer :
  • Il est recommandé d'avoir recours à des alternatives thérapeutiques moins tératogènes.
  • En cas d'instauration d'un traitement par primidone :
    • on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte ;
    • les patientes doivent être informées des risques de l'utilisation de primidone pendant la grossesse et de la nécessité d'anticiper un projet de grossesse ;
    • les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 5 mois après l'arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la primidone, le traitement par Mysoline peut conduire à un échec des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Si l'association s'avère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de type mécanique.
Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :
  • Une visite préconceptionnelle est recommandée.
  • L'arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène.
  • La patiente doit être pleinement informée des risques.
  • Si après réévaluation, le traitement par primidone devait absolument être maintenu pendant la grossesse :
    • il conviendrait d'administrer la posologie minimale efficace. Un contrôle régulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster la posologie ;
    • l'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées à la primidone en cours de grossesse. Toutefois, compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j 1 mois avant et 2 mois après la conception ;
    • une surveillance prénatale spécialisée, orientée sur les malformations décrites ci-dessus, doit être instaurée. Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.
Avant l'accouchement/chez le nouveau-né :
Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chez le nouveau-né de mère traitée :
  • un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l'accouchement ou dans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et l'administration de vitamine K1 par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né, semblent efficaces. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né ;
  • des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3e trimestre semble pouvoir prévenir ;
  • des symptômes liés à l'imprégnation du nouveau-né par ce médicament, notamment une sédation, une hypotonie et une mauvaise succion ;
  • rarement, un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succion inefficace).
Suivi post-natal/chez l'enfant :
En cas d'exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l'enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.

Allaitement :

Déconseillé, car possibilité de sédation pouvant entraîner des difficultés de succion à l'origine d'une mauvaise courbe pondérale dans la période immédiatement néonatale.

Fertilité :

Chez la souris, la primidone a entraîné une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux et de la durée des cycles œstraux (cf Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 

En raison du risque de somnolence, de troubles de la vision et d'allongement du temps de réaction, la primidone a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
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EFFETS INDÉSIRABLES 

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SURDOSAGE 

La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital. Son surdosage entraîne des degrés variables de dépression du SNC qui en fonction de la dose ingérée, peuvent inclure ataxie, troubles de la conscience, dépression respiratoire et coma.

Une cristallurie peut survenir en cas de surdosage et peut être une aide au diagnostic lorsqu'un surdosage à la primidone est suspecté.

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Selon la sévérité de l'intoxication, le traitement inclura entre autres, un lavage gastrique, l'administration de charbon actif, l'administration de liquides intraveineux, une diurèse alcaline forcée (pour obtenir une urine à pH 8.0) et un traitement symptomatique.

Lors de cas très graves, une hémoperfusion (si le patient est en hypotension) ou une hémodialyse sont efficaces.

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PHARMACODYNAMIE 

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PHARMACOCINÉTIQUE 

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Toxicité après administration répétée :
Chez la souris mâle et femelle à partir de 800 mg/kg per os pendant 14 jours, il est noté une posture anormale, une ataxie et une léthargie. Ces mêmes effets sont observés chez le rat à partir de 500 mg/kg, ou lors d'administration plus longue chez la souris.
Dans des études de 14 semaines conduites à des doses allant jusqu'à 1100 mg/kg chez la souris et 400 mg/kg chez le rat per os, une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires est observée. Des ataxies et léthargies sont observées chez la souris à la plus forte dose. Chez le rat mâle, une néphropathie chronique est également observée à partir de 100 mg/kg.
Lors d'études conduites chez des chiens ayant reçu pendant 6 mois des doses allant jusqu'à 165 mg/kg, une hypertrophie hépatocellulaire a été observée.
Génotoxicité :
Le produit est mutagène dans le test d'Ames pour une seule souche (TA1535) en absence d'activation métabolite. Le test sur les chromosomes de cellules de mammifères s'est révélé négatif.
Carcinogénicité :
Une étude de cancérogenèse menée chez la souris sur une période de 2 ans a permis d'identifier une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires et d'adénomes thyroïdiens.
Les résultats observés chez le rat pour une durée d'administration similaire (adénomes/carcinomes thyroïdiens et rénaux) sont équivoques.
Toxicité sur la reproduction :
Chez la souris, une augmentation de l'incidence des anomalies de la tête des spermatozoïdes et un allongement de la durée du cycle œstral ont été rapportés après respectivement 5 jours et 14 semaines de traitement. Des études conduites par administration orale de primidone au cours de la gestation ont mis en évidence un effet embryo-fœtolétal chez la souris et le rat à des doses supérieures ou égales à 90 mg/kg/jour, et un effet tératogène chez la souris (notamment fentes palatines) à des doses supérieures ou égales à 25 mg/kg/jour. Chez le rat, des effets délétères sur le développement neurocomportemental (apprentissage, mémorisation) sont rapportés dans la littérature après exposition in utero à des doses supérieures ou égales à 40 mg/kg/jour.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température inférieure à 25 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 

LISTE II
AMM3400930698259 (1988, RCP rév 16.04.2018).
  
Prix :7,78 euros (50 comprimés).
Remb Séc soc à 15 %. Collect.

Informations laboratoire

SERB
40, avenue George-V. 75008 Paris
Tél : 01 73 03 20 00
Site web :  http://www.serb.eu
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