MYSOLINE 250 mg cp séc

Mise à jour : Mercredi 20 Octobre 2021
PRIMIDONE 250 mg cp (MYSOLINE)
Commercialisé
N/A Soyez très prudent N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 2

  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (2)

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Neurologie - Antiépileptiques : Barbituriques (Primidone)
Classification ATC : SYSTEME NERVEUX : ANTIEPILEPTIQUES - ANTIEPILEPTIQUES : BARBITURIQUES ET DERIVES (PRIMIDONE)
Substance
primidone
Excipients :
povidone, gélatine, carmellose calcique, magnésium stéarate, acide stéarique
Présentation
MYSOLINE 250 mg Cpr séc Plq/50

Cip : 3400930698259

Liste 2

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 15%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 250 mg (blanc) :  Étui de 50, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

 p cp
Primidone 
250 mg
Excipients : povidone, gélatine, carmellose calcique, stéarate de magnésium, acide stéarique.
DC

INDICATIONS

Adulte et enfant :
En monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique :
  • Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonicocloniques.
  • Traitement des épilepsies partielles : crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire.

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

La primidone n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

En raison de son effet sédatif, il est recommandé d'instaurer le traitement par la primidone à la dose la plus faible, administrée le soir, en augmentant progressivement la dose (cf Posologie et Mode d'administration).

Ce médicament doit être administré avec prudence et la posologie pourra être réduite chez les enfants, le sujet âgé, les patients en mauvais état général ou présentant une insuffisance rénale, hépatique ou respiratoire.

Crises aggravées :
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, dans de rares cas, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la primidone, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Arrêt brutal du traitement :
L'arrêt brutal d'un traitement à dose antiépileptique efficace peut entraîner des crises convulsives et un état de mal, surtout en cas d'alcoolisme surajouté.
La primidone exerce un puissant effet dépresseur du SNC. Elle est partiellement métabolisée en phénobarbital. Après une administration prolongée, il existe un risque de tolérance, de dépendance et de syndrome de sevrage suite à un arrêt brutal du traitement (cf Effets indésirables).
Préventions des carences vitaminiques :
La primidone peut également perturber le métabolisme de la vitamine D et prédisposer le patient au développement d'une pathologie osseuse. Une supplémentation en vitamine D peut être nécessaire lors d'un traitement prolongé par la primidone (cf Effets indésirables).
Une anémie mégaloblastique peut se développer et nécessiter l'arrêt du traitement par la primidone. Cette affection peut répondre à l'administration d'acide folique et/ou de vitamine B12 (cf Effets indésirables).
Risque suicidaire :
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la primidone.
Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue d'idées et de comportements suicidaires.
Réactions cutanées graves :
Des cas de réactions cutanées pouvant mettre en jeu le pronostic vital tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) ou syndrome de Lyell et des syndromes d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés sous primidone.
Les patients doivent être avertis des signes et symptômes de ces affections et être étroitement surveillés en cas de survenue de réactions cutanées.
Le risque de SJS, de NET ou de DRESS est le plus important au cours des premières semaines de traitement.
Si des signes et symptômes de SJS, de NET ou de DRESS (par exemple : éruption cutanée évolutive, souvent avec des bulles ou des lésions des muqueuses) sont présents, le traitement par la primidone doit être interrompu.
Un diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tout médicament suspect conduit à de meilleurs résultats dans la prise en charge du SJS, de la NET et du DRESS. Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.
Si un patient développe un SJS, une NET ou un DRESS sous primidone (ou phénobarbital), la primidone ne doit jamais être réinstaurée chez ce patient (cf Effets indésirables).

Femmes en âge de procréer et femmes enceintes :

La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Par conséquent, les mises en garde spéciales ayant trait au phénobarbital doivent être prises en compte.

En cas d'administration pendant la grossesse, le phénobarbital peut avoir des effets nocifs sur le fœtus. L'exposition prénatale au phénobarbital peut multiplier par environ 2 ou 3 fois le risque de malformations congénitales (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

La primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation des autres options thérapeutiques appropriées. Les femmes en âge de procréer doivent être complètement informées du risque potentiel pour le fœtus si elles prennent du phénobarbital pendant la grossesse.

Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant de commencer le traitement par la primidone chez les femmes en âge de procréer.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière prise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives (cf Interactions, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier de conseils adéquats et de discuter d'autres options thérapeutiques appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception.

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par primidone.


Précautions d'emploi :

La primidone, comme le phénobarbital, est inducteur enzymatique et est ainsi susceptible de réduire l'efficacité de certains médicaments par accélération progressive du métabolisme (cf Interactions).

La prise concomitante de ce médicament avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool, avec les estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs, avec les inhibiteurs de tyrosine kinase métabolisés, avec l'abiratérone, l'apixaban, l'aprépitant, la bédaquiline, le bocéprévir, le bosentan, la cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal), le dabigatran, le dolutégravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase), la dronédarone, l'éribuline, les estroprogestatifs contraceptifs, le fentanyl, l'idélalisib, l'ifosfamide, les inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés, l'irinotécan, l'itraconazole, l'ivacaftor, le macitentan, la miansérine, la nimodipine, l'olaparib, l'osimertinib, l'oxycodone, le praziquantel, les progestatifs contraceptifs, la quétiapine, la ranolazine, le régorafénib, le rivaroxaban, la sertraline, le siméprévir, le tacrolimus, la télithromycine, le ténofovir alafénamide, le ticagrelor, l'ulipristal, le vémurafénib ou le vismodégib est déconseillée (cf Interactions).

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer/Contraception :

La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Le phénobarbital ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation attentive des autres options thérapeutiques appropriées.

Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant de commencer le traitement par Mysoline chez les femmes en âge de procréer.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière prise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées et comprendre le risque d'effet nocif potentiel pour le fœtus associé à l'utilisation de phénobarbital (principal métabolite de la primidone) pendant la grossesse et l'importance de la planification d'une grossesse.

Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier d'un avis médical spécialisé et de discuter d'autres options thérapeutiques appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception.

Le traitement antiépileptique doit être régulièrement réévalué, surtout lorsqu'une femme prévoit une grossesse.

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par primidone.


Grossesse :
Risques liés aux médicaments antiépileptiques en général :
Un avis médical spécialisé sur les risques potentiels pour le fœtus, liés aux crises convulsives ainsi qu'au traitement antiépileptique, doit être donné à toutes les femmes en âge de procréer qui prennent un traitement antiépileptique, et particulièrement aux femmes qui planifient une grossesse et à celles qui sont enceintes.
Il faut éviter d'arrêter brusquement un traitement antiépileptique car cela peut entraîner des crises convulsives avec des conséquences graves pour la femme et l'enfant à naître.
Dans la mesure du possible, une monothérapie est préférable pour traiter l'épilepsie pendant la grossesse, car un traitement par plusieurs antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie, en fonction de l'association d'antiépileptiques.
Risques liés à la primidone et au phénobarbital, son principal métabolite :
Le phénobarbital (principal métabolite de la primidone) traverse le placenta. Des études animales (données bibliographiques) ont montré une toxicité pour la reproduction chez les rongeurs (cf Sécurité préclinique).
Les données issues de méta-analyses et d'études observationnelles ont montré un risque de malformations majeures environ 2 à 3 fois plus élevé que le risque de base de malformations majeures dans la population générale (qui est de 2 à 3 %). Le risque est dose-dépendant ; cependant, aucune dose ne s'est avérée dépourvue de risque. La monothérapie par phénobarbital est associée à une augmentation du risque de malformations congénitales majeures, notamment de fentes labiales et palatines, et de malformations cardiovasculaires. D'autres malformations impliquant divers systèmes corporels ont également été signalées : notamment des cas d'hypospadias, de dysmorphies faciales, d'effets sur le tube neural, de dysmorphies cranio-faciales (microcéphalie) et d'anomalies digitales.
Les données d'une étude de registre suggèrent une augmentation du risque de nouveau-nés petits pour l'âge gestationnel ou avec une diminution de la taille corporelle, par rapport à une monothérapie par lamotrigine.
Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez des enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse. Les études relatives au risque de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse sont contradictoires, et un risque ne peut être exclu. Des études précliniques ont également rapporté des effets indésirables sur le développement neurologique (cf Sécurité préclinique).
La primidone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation des autres options thérapeutiques appropriées.
Après réévaluation du traitement par primidone, si aucune autre option thérapeutique ne convient, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible de primidone. La femme doit être complètement informée des risques liés à l'utilisation de la primidone pendant la grossesse et comprendre ces risques.
En cas d'utilisation au cours du troisième trimestre de la grossesse, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né, notamment une sédation, une hypotonie et un trouble de la succion.
Les patientes traitées par primidone doivent recevoir un supplément adéquat en acide folique avant la conception et pendant la grossesse.
Avant l'accouchement/chez le nouveau-né :
Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chez le nouveau-né de mère traitée :
  • un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l'accouchement ou dans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et l'administration de vitamine K1 par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né, semblent efficaces. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né ;
  • des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3e trimestre semble pouvoir prévenir ;
  • des symptômes liés à l'imprégnation du nouveau-né par ce médicament, notamment une sédation, une hypotonie et une mauvaise succion ;
  • rarement, un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succion inefficace).
Suivi post-natal/chez l'enfant :
En cas d'exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l'enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.

Allaitement :

Déconseillé, car possibilité de sédation pouvant entraîner des difficultés de succion à l'origine d'une mauvaise courbe pondérale dans la période immédiatement néonatale.

Fertilité :

Chez la souris, la primidone a entraîné une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux et de la durée des cycles œstraux (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

En raison du risque de somnolence, de troubles de la vision et d'allongement du temps de réaction, la primidone a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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DC

SURDOSAGE

La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital. Son surdosage entraîne des degrés variables de dépression du SNC qui en fonction de la dose ingérée, peuvent inclure ataxie, troubles de la conscience, dépression respiratoire et coma.

Une cristallurie peut survenir en cas de surdosage et peut être une aide au diagnostic lorsqu'un surdosage à la primidone est suspecté.

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Selon la sévérité de l'intoxication, le traitement inclura entre autres, un lavage gastrique, l'administration de charbon actif, l'administration de liquides intraveineux, une diurèse alcaline forcée (pour obtenir une urine à pH 8.0) et un traitement symptomatique.

Lors de cas très graves, une hémoperfusion (si le patient est en hypotension) ou une hémodialyse sont efficaces.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Toxicité après administration répétée :
Chez la souris mâle et femelle à partir de 800 mg/kg per os pendant 14 jours, il est noté une posture anormale, une ataxie et une léthargie. Ces mêmes effets sont observés chez le rat à partir de 500 mg/kg, ou lors d'administration plus longue chez la souris.
Dans des études de 14 semaines conduites à des doses allant jusqu'à 1100 mg/kg chez la souris et 400 mg/kg chez le rat per os, une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires est observée. Des ataxies et léthargies sont observées chez la souris à la plus forte dose. Chez le rat mâle, une néphropathie chronique est également observée à partir de 100 mg/kg.
Lors d'études conduites chez des chiens ayant reçu pendant 6 mois des doses allant jusqu'à 165 mg/kg, une hypertrophie hépatocellulaire a été observée.
Génotoxicité :
Le produit est mutagène dans le test d'Ames pour une seule souche (TA1535) en absence d'activation métabolite. Le test sur les chromosomes de cellules de mammifères s'est révélé négatif.
Carcinogénicité :
Une étude de cancérogenèse menée chez la souris sur une période de 2 ans a permis d'identifier une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires et d'adénomes thyroïdiens.
Les résultats observés chez le rat pour une durée d'administration similaire (adénomes/carcinomes thyroïdiens et rénaux) sont équivoques.
Toxicité sur la reproduction :
Des études publiées ont rapporté des effets tératogènes (anomalies morphologiques) chez des rongeurs exposés au phénobarbital (principal métabolite de la primidone). La fente palatine est systématiquement signalée dans toutes les études précliniques, mais d'autres malformations sont également signalées (notamment hernie ombilicale, spina bifida, exencéphalie, exomphale avec des côtes fusionnées) dans des études ou des espèces uniques.
En outre, bien que les données des études publiées soient contradictoires, le phénobarbital administré à des rats ou des souris pendant la gestation ou la période postnatale précoce a été associé à des effets indésirables sur le développement neurologique, notamment des altérations de l'activité locomotrice, de la cognition et des modes d'apprentissage.
Chez la souris, une augmentation de l'incidence des anomalies de la tête des spermatozoïdes et un allongement de la durée du cycle œstral ont été rapportés après respectivement 5 jours et 14 semaines de traitement. Des études conduites par administration orale de primidone au cours de la gestation ont mis en évidence un effet embryo-fœtolétal chez la souris et le rat à des doses supérieures ou égales à 90 mg/kg/jour, et un effet tératogène chez la souris (notamment fentes palatines) à des doses supérieures ou égales à 25 mg/kg/jour. Chez le rat, des effets délétères sur le développement neurocomportemental (apprentissage, mémorisation) sont rapportés dans la littérature après exposition in utero à des doses supérieures ou égales à 40 mg/kg/jour.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température inférieure à 25 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II
AMM3400930698259 (1988, RCP rév 13.08.2021).
  
Prix :7,74 euros (50 comprimés).
Remb Séc soc à 15 %. Collect.

Informations laboratoire

SERB
40, avenue George-V. 75008 Paris
Tél : 01 73 03 20 00
Site web : http://www.serb.eu
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