MYOZYME 50 mg pdre p sol diluer p perf

Mise à jour : Lundi 15 février 2021
ALGLUCOSIDASE ALFA 50 mg pdre p sol diluer p perf (MYOZYME)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A Non disponible en ville N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 14

  • Synthèse d'avis HAS (3)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (11)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Métabolisme - Diabète - Nutrition : Correction des anomalies métaboliques (Maladie de Pompe : alglucosidase alfa)
Classification ATC : VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : AUTRES MEDICAMENTS DES VOIES DIGESTIVES ET DU METABOLISME - AUTRES MEDICAMENTS DES VOIES DIGESTIVES ET DU METABOLISME : ENZYMES (ALGLUCOSIDASE ALFA)
Substance
alglucosidase alfa
Excipients :
mannitol, phosphate monosodique monohydrate, phosphate disodique heptahydrate, polysorbate 80
Présentations
MYOZYME 50 mg Pdr sol dil perf 10Fl

Cip : 3400956957682

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé
MYOZYME 50 mg Pdr sol dil perf Fl

Cip : 3400956957514

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre à 50 mg (blanche à blanchâtre) pour solution à diluer pour perfusion :  Flacon de 20 ml, boîtes de 1 et de 10.

COMPOSITION

 par flacon
Alpha alglucosidase 
50 mg
Après reconstitution, la solution contient 5 mg d'alpha alglucosidase* par ml et après dilution, la concentration varie de 0,5 mg à 4 mg/ml.
Excipients : mannitol (E421), phosphate monosodique monohydraté (E339), phosphate disodique heptahydraté (E339), polysorbate 80 (E433).
*  L'α-glucosidase acide humaine est produite par la technologie de l'ADN recombinant à partir de culture de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).


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INDICATIONS

Myozyme est indiqué dans le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez les patients ayant un diagnostic confirmé de maladie de Pompe (déficit en α-glucosidase acide).
Myozyme est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques de tous âges.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité/réactions anaphylactiques

Des réactions anaphylactiques graves avec menace du pronostic vital, dont des chocs anaphylactiques, ont été rapportées chez des patients atteints de la forme infantile ou tardive de la maladie pendant les perfusions de Myozyme (cf Effets indésirables). En raison de réactions potentielles sévères associées à la perfusion, des mesures médicales d'urgence appropriées, incluant un dispositif de réanimation cardio-respiratoire, doivent être immédiatement disponibles lorsque Myozyme est administré. En cas de réactions anaphylactiques ou d'hypersensibilité sévère, un arrêt immédiat de la perfusion de Myozyme doit être envisagé et un traitement médical adéquat doit être initié. Les normes médicales actuelles pour le traitement d'urgence des réactions anaphylactiques doivent être observées.

Réactions associées à la perfusion

Environ la moitié des patients traités par Myozyme dans le cadre d'études cliniques portant sur la forme infantile de la maladie, ainsi que 28 % des patients traités par Myozyme dans le cadre d'une étude clinique sur la forme tardive de la maladie ont présenté des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme étant tout événement indésirable associé survenant pendant la perfusion ou au cours des heures qui la suivent. Certaines réactions ont été sévères (cf Effets indésirables). Il a été observé chez les patients atteints de la forme infantile de la maladie et traités par une dose plus élevée (40 mg/kg) une tendance à manifester un nombre plus élevé de symptômes au cours des RAP. Les patients atteints de la forme infantile de la maladie qui développent des titres d'anticorps IgG élevés, semblent présenter un risque accru de développer des RAP plus fréquemment. Les patients atteints d'une pathologie aiguë (par exemple pneumonie, sepsis) au moment de la perfusion de Myozyme semblent présenter un risque supérieur de développer des RAP. Une attention particulière doit être accordée à l'état clinique du patient avant l'administration de Myozyme. Les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite et tous les cas de RAP, de réactions tardives et de réactions immunologiques potentielles devront être signalés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

Les patients qui ont présenté des RAP (et, en particulier, les réactions anaphylactiques) doivent être traités avec précaution lors d'une nouvelle administration de Myozyme (cf Contre-indications, Effets indésirables). Des effets légers et transitoires peuvent ne pas nécessiter de traitement médical ni d'interruption de la perfusion. Une réduction du débit de la perfusion, une interruption temporaire de la perfusion ou un traitement préalable, généralement sous forme d'antihistaminiques et/ou d'antipyrétiques oraux et/ou de corticostéroïdes, ont permis de gérer efficacement la plupart de ces réactions. Les RAP peuvent survenir à tout moment pendant la perfusion de Myozyme ou généralement jusqu'à 2 heures après, et sont plus probables aux débits de perfusion les plus élevés.

Les patients atteints d'une maladie de Pompe avancée peuvent présenter des fonctions cardiaque et respiratoire affaiblies, ce qui peut les prédisposer à un risque accru de complications sévères résultant des réactions associées à la perfusion. Ces patients doivent donc être encore plus étroitement surveillés pendant l'administration de Myozyme.

Immunogénicité

Dans les études cliniques, la majorité des patients a développé des anticorps IgG anti-alpha alglucosidase généralement dans les 3 premiers mois de traitement. Ainsi une séroconversion est attendue chez la plupart des patients traités par Myozyme. On a observé que les patients atteints de la forme infantile recevant une dose plus élevée (40 mg/kg) ont eu tendance à avoir un titre d'anticorps IgG plus élevé. Il ne semble pas y avoir de corrélation entre la survenue des RAP et le délai d'apparition des anticorps IgG. Les IgG d'un nombre limité de patients testés positifs ont montré un effet inhibiteur de l'activité enzymatique lors d'un test in vitro. En raison de la rareté de la pathologie et de l'expérience limitée à ce jour, l'effet de l'apparition d'anticorps IgG sur la tolérance et l'efficacité n'est actuellement pas entièrement établi. La probabilité d'obtenir une réponse insuffisante au traitement et de développer des titres d'anticorps IgG élevés et soutenus s'avère plus forte chez les patients CRIM-négatifs (« Cross Reactive Immunologic Material » négatifs chez qui aucune protéine GAA endogène n'a été détectée par l'analyse du western blot) que chez les patients CRIM-positifs (chez qui la protéine GAA endogène a été détectée par l'analyse du western blot et/ou prédite sur la base du génotype). Toutefois, certains patients CRIM-positifs peuvent également présenter des titres d'anticorps IgG élevés et soutenus. L'origine d'une réponse clinique insuffisante et du développement de titres d'anticorps IgG élevés et soutenus semble être multifactorielle. Le titre des anticorps IgG doit être régulièrement surveillé.

Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité, la présence éventuelle d'anticorps IgE anti-alpha alglucosidase et d'autres médiateurs de l'anaphylaxie peut également être recherchée. Il apparaît que les patients développant des anticorps IgE à l'alpha alglucosidase présentent un risque accru de survenue de RAP en cas de reprise du traitement par Myozyme (cf Effets indésirables). Par conséquent, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance plus étroite durant l'administration de Myozyme. Chez certains patients positifs aux anticorps IgE, la reprise du traitement par Myozyme a été possible à une vitesse de perfusion plus lente et à des doses initiales moins élevées ; ces patients ont continué de recevoir Myozyme sous étroite surveillance médicale.

Réactions à médiation immunitaire

Des réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire, ont été rapportées avec l'alpha alglucosidase, notamment des lésions cutanées ulcéreuses et nécrosantes (cf Effets indésirables). Un syndrome néphrotique a été observé chez quelques patients atteints de maladie de Pompe traités par alpha alglucosidase et présentant un titre d'anticorps IgG élevé (≥ 102 400) (cf Effets indésirables). Chez ces patients, une biopsie rénale a mis en évidence un dépôt de complexes immuns. L'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. Il est donc recommandé d'effectuer un examen des urines régulièrement chez les patients présentant un titre d'anticorps IgG élevé.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de réactions systémiques à médiation immunitaire impliquant la peau et d'autres organes pendant le traitement par alpha alglucosidase. En présence de telles réactions, l'interruption du traitement par alpha alglucosidase doit être envisagée, ainsi que la mise en place d'un traitement médical approprié. Les risques et bénéfices d'une nouvelle administration d'alpha alglucosidase à la suite d'une réaction à médiation immunitaire doivent être soigneusement pesés. L'alpha alglucosidase a été réintroduite avec succès chez certains patients qui ont continué à être traités sous stricte surveillance médicale.

Immunomodulation

Les données d'immunogénicité issues des essais cliniques et de la littérature publiée pour les patients CRIM-négatifs présentant une forme infantile de la maladie de Pompe (Infantile Onset Pompe Disease, IOPD) suggèrent que l'administration d'un traitement d'induction de tolérance immunitaire (ITI) aux patients naïfs de l'alglucosidase alfa (ITI prophylactique) peut être efficace pour prévenir ou réduire le développement de titres d'anticorps soutenus élevés (High Sustained Antibody Titer, HSAT) contre l'alglucosidase alfa. Les données issues d'un petit nombre de patients avec HSAT, avec ou sans activité inhibitrice, ont montré un effet limité du traitement d'ITI. De meilleures réponses au traitement ont été observées chez des patients plus jeunes atteints d'une maladie à un stade moins avancé et ayant reçu une ITI prophylactique avant le développement de HSAT, ce qui suggère que l'instauration précoce de l'ITI peut entraîner une amélioration des résultats cliniques. Il peut être nécessaire d'adapter les schémas thérapeutiques d'ITI aux besoins individuels du patient (cf Pharmacodynamie).

Les patients atteints de la maladie de Pompe sont à risque de développer des infections respiratoires suite à l'atteinte progressive des muscles respiratoires par la maladie. Les patients atteints de la maladie de Pompe traités avec des agents immunosuppresseurs peuvent présenter un risque accru de développer des infections sévères et une vigilance particulière est recommandée. Des infections respiratoires fatales et menaçant le pronostic vital ont été observées chez certains de ces patients.

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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de l'alpha alglucosidase chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité lors de la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Myozyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une absolue nécessité.

Allaitement

L'alpha alglucosidase peut être excrétée dans le lait maternel. En raison de l'absence de données sur les effets chez les nouveau-nés exposés à l'alpha alglucosidase via le lait maternel, il est recommandé d'arrêter l'allaitement lorsque Myozyme est utilisé.

Fécondité

Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de l'alpha alglucosidase sur la fécondité. Les données précliniques n'ont révélé aucun effet indésirable significatif (cf Sécurité préclinique).

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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des réactions à la perfusion à type de sensations vertigineuses ayant été rapportées, il est possible que l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines soit affectée le jour de la perfusion.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Il n'existe aucune donnée concernant le surdosage en alpha alglucosidase. Dans les études cliniques des doses allant jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel ont été utilisées.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'Homme sur la base d'études de tolérance pharmacologique et d'études de toxicité à doses uniques ou répétées classiques. Aucune anomalie significative sur le développement embryofœtal n'a été observée au cours d'une étude embryofœtale chez la souris et le lapin et aucune anomalie significative n'a été observée au cours d'une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez la souris. Dans l'étude de développement embryofœtal chez le lapin, après l'administration de Myozyme (10-40 mg/kg/jour) associée à l'administration de diphenhydramine, une augmentation liée au traitement a été observée dans l'incidence d'avortements et d'accouchements précoces. Ces effets étaient attribuables en partie à la toxicité maternelle, dans la mesure où une diminution significative de la consommation alimentaire et de prise de poids ont été observées.

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INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

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MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Après dilution :

Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8 °C lorsque le produit est conservé à l'abri de la lumière.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Myozyme doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables, puis dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administré par perfusion intraveineuse. La reconstitution et la dilution doivent être réalisées conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne l'asepsie.

En raison de la nature protéique du produit, la formation de particules peut se produire dans la solution reconstituée et dans les poches de perfusion finales. En conséquence, un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 micron doit être utilisé pour l'administration. Il a été démontré que l'emploi d'un filtre en ligne de 0,2 micron retient les particules visibles sans entraîner de perte apparente de protéine ni d'activité.

Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction de la posologie (mg/kg) de chaque patient et sortir les flacons nécessaires du réfrigérateur afin de leur permettre d'atteindre la température ambiante (environ 30 minutes). Chaque flacon de Myozyme est exclusivement à usage unique.

Utiliser une technique aseptique

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 50 mg de Myozyme avec 10,3 ml d'eau pour préparations injectables. Ajouter lentement l'eau pour préparations injectables goutte à goutte sur la paroi du flacon et non directement sur le lyophilisat. Incliner et rouler doucement chaque flacon. Ne pas inverser, retourner, ni secouer le flacon. Le volume reconstitué est de 10,5 ml contenant 5 mg/ml de Myozyme et apparaît comme une solution transparente incolore à jaune pâle qui peut contenir des particules sous forme de brins fins ou de filaments translucides. Vérifier immédiatement l'absence de particules étrangères et de coloration anormale dans les flacons reconstitués. Si à l'examen immédiat des particules étrangères autres que celles décrites ci-dessus sont observées ou si la solution présente une coloration anormale, ne pas l'utiliser. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 6,2.

Après reconstitution, il est recommandé de diluer rapidement les flacons (voir ci-dessous).

Dilution

Une fois reconstitué comme décrit ci-dessus, la solution reconstituée du flacon contient 5 mg d'alpha alglucosidase par ml. Le volume reconstitué permet le prélèvement précis de 10,0 ml (équivalent à 50 mg) de chaque flacon. Celui-ci doit alors être encore dilué comme suit : prélever lentement la solution reconstituée de chaque flacon jusqu'à obtenir le volume pour la dose du patient. La concentration finale recommandée d'alpha alglucosidase dans les poches de perfusion est comprise entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml. Retirer l'air à l'intérieur de la poche de perfusion. Retirer aussi un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) qui sera remplacé par un volume équivalent de Myozyme reconstitué. Injecter lentement le Myozyme reconstitué directement dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Retourner doucement ou masser la poche de perfusion pour mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter excessivement la poche de perfusion.

La solution de perfusion finale doit être administrée aussi tôt que possible après la préparation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
AMMEU/1/06/333/001 ; CIP 3400956957514 (2006, RCP rév 22.10.2020) 1 flacon.
EU/1/06/333/002 ; CIP 3400956957682 (2006, RCP rév 22.10.2020) 10 flacons.
Agréé Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892932163 (1 flacon de 50 mg) : 474,600 euros.
UCD 3400892932163 (10 flacons de 50 mg) : 474,600 euros.

Titulaire de l'AMM : Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP, Amsterdam, Pays-bas.

Informations laboratoire

sanofi-aventis France
82, av Raspail. 94250 Gentilly
Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité de l'information et Déontologie de la visite médicale :
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Formulaire de contact
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