MODIGRAF 0,2 mg glé p susp buv

Mise à jour : Vendredi 05 février 2021
TACROLIMUS 0,2 mg glé p susp buv sach (MODIGRAF)
Commercialisé
N/A Soyez très prudent N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 5

  • Synthèse d'avis HAS
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (4)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Immunologie - Transplantation : Immunosuppresseurs sélectifs - Inhibiteurs des cytokines : Inhibiteurs de la calcineurine (Tacrolimus)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE (TACROLIMUS)
Excipients :
hypromellose, croscarmellose sel de Na
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
MODIGRAF 0,2 mg Glé susp buv 50Sach

Cip : 3400939594828

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Granulés (blanc) à 0,2 mg et à 1 mg pour suspension buvable :  Sachets-dose, boîtes de 50.

COMPOSITION

 p sachet-dose
Tacrolimus monohydrate 
0,2 mg
ou1 mg
Excipients (communs) : lactose monohydraté, hypromellose (E 464), croscarmellose sodique (E 468).

Excipient à effet notoire : lactose (exprimé en monohydrate) : 94,7 mg/sachet-dose à 0,2 mg ; 473 mg/sachet-dose à 1 mg. Sodium : moins de 1 mmol (23 mg)/sachet-dose.

DC

INDICATIONS

  • Prévention du rejet du greffon chez les adultes et les enfants transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
  • Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes et enfants.

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

On ne dispose pas de données de sécurité sur l'utilisation de Modigraf granulés suite à la substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.

Modigraf ne doit pas être substitué par Advagraf puisqu'une différence cliniquement pertinente entre la biodisponibilité des deux formulations ne peut être exclue. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entraîné des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (cf Interactions) - particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) - sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus.

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise de Modigraf en raison du risque d'interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (cf Interactions).

L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (cf Interactions).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (cf Interactions).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Affections gastro-intestinales :
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale étant un événement médicalement important pouvant engager le pronostic vital ou être responsable d'un état grave, un traitement adéquat devra être considéré dès l'apparition de signes ou symptômes suspectés.
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques :
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été rarement observées. La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus étaient beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une diminution de la posologie de Modigraf ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d'anomalies électrolytiques. La prudence s'impose également chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou d'allongement de l'intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger l'intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus (cf Interactions).
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes :
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'Epstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (cf Effets indésirables). L'utilisation d'immunosuppresseurs en association, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple, basiliximab, daclizumab) augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (VCA) de l'EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement par Modigraf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (cf Effets indésirables).
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.
Infections, y compris infections opportunistes :
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Modigraf, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que : une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d'infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.
Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) :
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d'un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates ont été prises.
Affections oculaires :
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.
Érythroblastopénie acquise :
Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.
Populations particulières :
L'expérience est limitée chez les patients non caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple, retransplantation, présence d'anticorps anti-HLA, PRA).
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration).
Excipients :
Modigraf granulés contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, une alactasie congénitale (déficit en lactase) ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines ; incidence de 66 naissances sur 123, soit 53,7 %) ; cependant, les données montrent que la majorité des nouveau-nés ont un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel. Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2 %).

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses maternotoxiques (cf Sécurité préclinique). La fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus (cf Sécurité préclinique).


Allaitement :

Les données chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.

Fertilité :

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si le tacrolimus est administré en association avec de l'alcool.
Les effets du tacrolimus (Modigraf) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

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DC

SURDOSAGE

Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, il convient de maintenir les fonctions vitales et d'assurer un traitement symptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on s'attend à ce que le tacrolimus ne soit pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines résiduelles très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent s'avérer efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml, ce qui est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec Modigraf en transplantation clinique.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofœtale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées à des doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.

De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus.

DP

INCOMPATIBILITÉS

Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Le matériel utilisé pour préparer et administrer la suspension par exemple, les verres à boire, les tasses ou les tubulures ne doivent pas contenir de PVC.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après sa préparation, la suspension doit être administrée immédiatement.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.
AMMEU/1/09/523/001 ; CIP 3400939594828 (RCP rév 19.09.2019) 0,2 mg.
EU/1/09/523/002 ; CIP 3400939594996 (RCP rév 19.09.2019) 1 mg.
  
Prix :60,39 euros (50 sachets 0,2 mg).
299,73 euros (50 sachets 1 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Astellas Pharma Europe BV, Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Pays-Bas.

Informations laboratoire

ASTELLAS PHARMA
26, quai Charles-Pasqua. CS 90067
92309 Levallois-Perret cdx
Info médic :0 800 00 86 19 : Service & appel gratuits
Tél Standard et Pharmacovigilance : 01 55 91 75 00
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