METHOTREXATE ACCORD 50 mg/ml sol inj en seringue préremplie

Solution injectable (limpide, de couleur jaune à brun) en seringue préremplie d'une capacité de 1 mL. pH compris entre 7.0 et 9.0.

Seringue préremplie de 7,5 mg/0,15 mL, de 10 mg/0,20 mL, de 12,5 mg/0,25 mL, de 15 mg/0,30 mL, de 17,5 mg/0,35 mL, de 20 mg/0,40 mL, de 22,5 mg/0,45 mL, de 25 mg/0,50 mL, de 27,5 mg/0,55 mL, ou de 30 mg/0,60 mL.

Boîtes de 1 seringue, avec aiguille d'injection SC fixée couverte d'un protège-aiguille rigide et munie d'un système de sécurité, et tampon imbibé d'alcool.

1 mL de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).

Une seringue préremplie de 0,15 mL contient 7,5 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,20 mL contient 10 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,25 mL contient 12,5 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,30 mL contient 15 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,35 mL contient 17,5 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,40 mL contient 20 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,45 mL contient 22,5 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,50 mL contient 25 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,55 mL contient 27,5 mg de méthotrexate.
Une seringue préremplie de 0,60 mL contient 30 mg de méthotrexate.

Excipient à effet notoire : chaque seringue préremplie contient moins de 1 mmol de sodium.

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans le traitement :

• de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte,
• des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite idiopathique juvénile en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
• du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l'adulte ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitement telles que la photothérapie, la PUVAthérapie et les rétinoïdes et du rhumatisme psoriasique sévère de l'adulte.
• dans la maladie de Crohn légère à modérée seul ou en association avec des corticostéroïdes chez les patients adultes intolérants ou réfractaires aux thiopurines.

Les patients doivent être clairement informés que la thérapie doit être administrée une fois par semaine et non tous les jours.

Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d'éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation des traitements antimétaboliques. Étant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, le patient doit être parfaitement informé par le médecin, des risques qu'il encourt et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l'instauration ou la réintroduction du traitement par méthotrexate après une période de repos :

Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et le nombre de plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.

Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois) :

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.

1. Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et à des doses habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement symptomatique approprié. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) doivent être suivis étroitement sur le plan de la numération de la formule sanguine et des plaquettes.

3. Tests de la fonction hépatique : Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d'autres examens non invasifs de la fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Des augmentations temporaires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées de tests anormaux de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes de diagnostic non invasives pour la surveillance de l'état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé au méthotrexate.

Des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car pendant le traitement par méthotrexate, une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Etant donné que le méthotrexate s'élimine principalement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d'insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables sévères.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par ex. chez le sujet âgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s'applique particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles d'altérer l'hématopoïèse. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire : Il convient de rechercher attentivement d'éventuels symptômes d'altération de la fonction pulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaire exige un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) ou d'une pneumopathie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexate peut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exige l'interruption du traitement et une investigation approfondie. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire et des décès ont été notifiés. Bien que le tableau clinique puisse être variable, une pneumopathie induite par le méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d'un infiltrat à la radiographie thoracique ; il faut exclure une infection. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d'hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d'autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut entraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est également requise en présence d'infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation. Toute vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'une thérapie cytotoxique.

Ont été rapportés de rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë suite à l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime/sulfaméthoxazole.

Des dermatites radio-induites et des érythèmes solaires peuvent réapparaître sous méthotrexate (réactions-rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver au cours d'irradiations UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Ces patients nécessitent un suivi accru de la toxicité, et nécessitent des réductions de dose ou, dans certains cas, l'arrêt du traitement. Les épanchements pleuraux et ascites devraient être drainés avant l'initiation du traitement par le méthotrexate (voir rubrique Pharmacocinétique).

Des diarrhées et stomatites ulcéreuses peuvent être toxiques et nécessiter l'interruption du traitement, en raison du risque d'une entérite hémorragique et de décès dus à une perforation intestinale.

Des préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit être limité aux formes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas bien à d'autres formes de thérapie, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et/ou après consultation dermatologique.

Des encéphalopathies/leucoencéphalopathies ont été rapportées chez des patients recevant du méthotrexate dans une indication oncologique et ne peuvent pas être exclues chez les patients recevant du méthotrexate dans une indication non oncologique.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité - risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 3 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité du produit chez cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 3 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique Sécurité préclinique). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains ; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, le méthotrexate est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement. METHOTREXATE ACCORD exerce une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Symptômes de surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.

Mesures thérapeutiques à appliquer en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate descendent en-dessous de 10^-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d'hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

Les études menées chez l'animal montrent que le méthotrexate diminue la fertilité et qu'il est embryo- et fœtotoxique, ainsi que tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Les études de carcinogénicité menées sur des rongeurs ne montrent pas d'augmentation de l'incidence des tumeurs. Du fait que les études conventionnelles de carcinogenèse n'ont pas été réalisées et que les données provenant d'études de toxicité chronique chez les rongeurs sont incompatibles, le méthotrexate est considéré comme inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'homme.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver les seringues préremplies dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Le mode d'utilisation et d'élimination doit être semblable à celui des autres préparations cytotoxiques et respecter les règlements locaux. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer METHOTREXATE ACCORD.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement et abondamment rincée à l'eau.

Réservé à un usage unique. La totalité du contenu doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instruction pour injection sous cutanée :

Les meilleures zones d'injection sont :

• le haut de la cuisse ;
• l'abdomen, à l'exception de la zone autour du nombril.
  1. Nettoyez le site d'injection (ex. avec un tampon imbibé d'alcool)
  2. Enlevez le bouchon protecteur de l'aiguille
  3. Pincez délicatement la peau au niveau de la zone d'injection afin d'y former un pli
  4. Maintenez ce pli jusqu'à avoir retiré l'aiguille de la peau après injection
  5. Introduisez l'aiguille à fond dans la peau. L'angle entre l'aiguille et la peau doit être de 90°
  6. Pressez doucement le piston jusqu'à ce que la totalité de la dose ait été administrée et que le piston ne puisse plus être enfoncé davantage. Tout en maintenant la pression sur le piston retirer l'aiguille de la peau en maintenant un angle de 90°. Le système de sécurité couvrira automatiquement l'aiguille dès que le piston sera relâché. Le système de sécurité recouvre l'aiguille juste après l'injection afin de prévenir toute blessure et piqûre d'aiguille. Cela n'a aucune incidence sur le fonctionnement normal de la seringue.

Veuillez noter que tout le contenu de la seringue doit être utilisé ; ce médicament n'est pas destiné à délivrer une dose partielle.