METALYSE 10 000 U/10 ml pdre/solv p sol inj

Poudre (blanche à blanchâtre) et solvant (clair et incolore) pour solution injectable.
La préparation reconstituée est une solution claire, allant de l'incolore au jaune pâle.

Boîte contenant : 1 flacon de poudre de 20 ml, muni d'un bouchon et d'un opercule de type flip-off + 1 seringue préremplie de 10 ml de solvant, avec adaptateur stérile.

Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase.

Chaque seringue préremplie contient 10 ml de solvant.

1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

L'activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.

Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas de suspicion d'infarctus du myocarde avec, soit persistance d'un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche récent, dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'infarctus aigu du myocarde.

Intervention coronarienne

Si une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire est planifiée conformément aux recommandations thérapeutiques applicables en vigueur, le ténectéplase ne doit pas être administré (voir rubrique Pharmacodynamie, étude ASSENT-4).

Les patients ne pouvant subir une ICP primaire dans l'heure suivant le premier contact médical conformément aux recommandations thérapeutiques et recevant du ténectéplase comme traitement de recanalisation coronaire primaire doivent être transférés sans délai dans un centre de cardiologie interventionnelle afin qu'une angiographie soit faite et que l'intervention coronarienne additionnelle soit réalisée dans les temps : dans les 6 à 24 heures, ou plus tôt si indiqué d'un point de vue médical (voir rubrique Pharmacodynamie « étude STREAM »).

Hémorragies

Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l'utilisation du ténectéplase. L'héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d'hémorragies. Le traitement par le ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de prélèvement sanguin récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d'insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, sites de dénudation ou d'insertion d'une aiguille). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase.

Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies.

En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatives, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée. La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé ou de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration.

Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/l.

Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Les risques liés à l'utilisation du ténectéplase peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque :

• Pression artérielle systolique > 160 mm Hg
• Maladie cérébrovasculaire
• Hémorragie digestive ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours)
• Forte suspicion de thrombus du cœur gauche, par exemple sténose mitrale avec fibrillation auriculaire
• Toute injection intramusculaire récente connue (dans les 48 heures précédentes)
• Patient âgé de plus de 75 ans
• Poids corporel inférieur à 60 kg
• Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l'utilisation de Metalyse peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel et si le(s) test(s) approprié(s) de l'activité anticoagulante du/des produit(s) concerné(s) ne montre(nt) pas d'activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1.3 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au(x) test(s) approprié(s) ne dépassant pas la limite supérieure à la normale).

Arythmies

La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire. En cas de traitement par le ténectéplase, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques anti-arythmiques pour le traitement des bradycardies et/ou des tachyarythmies ventriculaires (pace-maker, défibrillateur).

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa

L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique.

Hypersensibilité/Réadministration

Aucune formation prolongée d'anticorps dirigés contre le ténectéplase n'a été observée après traitement. Néanmoins, il n'existe pas de données systématiques sur la ré-administration du ténectéplase. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration de ténectéplase à des personnes présentant une hypersensibilité connue (autre qu'une réaction anaphylactique) à la substance active, à l'un des excipients ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication)

En cas de réaction anaphylactoïde, l'injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré. Dans tous les cas, le ténectéplase ne doit pas être ré-administré avant d'avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène, le plasminogène ou l'alpha2-antiplasmine.

Population pédiatrique

Metalyse n'est pas recommandé chez l'enfant (en dessous de 18 ans) compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Grossesse

Il y a peu de données disponibles sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.

Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue d'hémorragie pouvant conduire à une mortalité maternelle en raison de l'activité pharmacologique connue du principe actif et, dans quelques cas, à un avortement et une résorption du fœtus (ces effets ont seulement été observés lors de l'administration de doses réitérées). Le ténectéplase n'est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique Sécurité préclinique).

En cas d'infarctus du myocarde survenant pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel. L'allaitement maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique.

Fertilité

Aucune donnée clinique ou étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).

En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru. En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé.

Voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines.

Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique.

Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévue chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Des décès ont été observés un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n'est disponible.

Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires. L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire.

Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.

Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé

2 ans

Solution reconstituée

Dans les conditions d'utilisation, les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le plan physico-chimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution reconstituée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

A conserver à une température ne dépassant pas +30 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Metalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d'eau pour préparations injectables de la seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon.

1. Choisir le conditionnement de Metalyse adapté au poids du patient à traiter.
   
   

   Poids corporel du patient en kg (P)	Volume de la solution reconstituée (ml)	Ténectéplase (U)	Ténectéplase (mg)
   P < 60	6	6 000	30
   60 ≤ P < 70	7	7 000	35
   70 ≤ P < 80	8	8 000	40
   80 ≤ P < 90	9	9 000	45
   P ≥ 90	10	10 000	50

2. Vérifier que le bouchon du flacon est intact.
3. Enlever l'opercule de type flip-off du flacon.
4. Enlever le bouchon de la seringue, puis la visser immédiatement sur l'adaptateur. Enfoncer la pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.
5. Injecter l'eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse.
6. Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire.
7. La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide. Vérifier l'absence de particules en suspension avant d'injecter la solution.
8. Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon.
9. Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Metalyse, en fonction du poids du patient.
10. Détacher la seringue de l'adaptateur.
11. Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant du glucose.
12. Détruire toute solution non utilisée.

La solution peut également être reconstituée au moyen d'une aiguille à la place de l'adaptateur fourni.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.