LORVIQUA 100 mg cp pellic

Lorviqua 25 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (rose clair, rond [8 mm], à libération immédiate, comportant les inscriptions gravées « Pfizer » sur une face et « 25 » et « LLN » sur l'autre face).

Boîte de 90, sous 9 plaquettes (en OPA/Alu/PVC, avec feuille de protection aluminium, contenant 10 comprimés pelliculés).

Lorviqua 100 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (rose foncé, ovale [8,5 x 17 mm], à libération immédiate, comportant les inscriptions gravées « Pfizer » sur une face et « LLN 100 » sur l'autre face).

Boîte de 30, sous 3 plaquettes (en OPA/Alu/PVC, avec feuille de protection aluminium, contenant 10 comprimés pelliculés).

Lorviqua 25 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de lorlatinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 1,58 mg de lactose monohydraté.

Lorviqua 100 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lorlatinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 4,20 mg de lactose monohydraté.

Lorviqua en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif avancé non préalablement traité par un inhibiteur de l'ALK.

Lorviqua en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé dont la maladie a progressé après :

• alectinib ou céritinib comme premier traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ALK ; ou
• crizotinib et au moins un autre ITK ALK.

Hyperlipidémie

L'utilisation de lorlatinib a été associée à une élévation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie (voir rubrique Effets indésirables). Le délai médian de survenue d'une hypercholestérolémie sévère et d'une hypertriglycéridémie sévère est de 201 jours (intervalle : 29 à 729 jours) et de 127 jours (intervalle : 15 à 1 367 jours), respectivement. La cholestérolémie et la triglycéridémie doivent faire l'objet d'une surveillance avant le début du traitement par lorlatinib, 2, 4 et 8 semaines après l'instauration du traitement ; puis à intervalles réguliers. L'instauration d'un traitement hypolipémiant ou la majoration d'un traitement hypolipémiant peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets sur le système nerveux central

Des effets sur le système nerveux central (SNC) ont été observés chez les patients recevant le lorlatinib, notamment des effets psychotiques et des changements des fonctions cognitives, de l'humeur, de l'état mental ou de l'élocution (voir rubrique Effets indésirables). Il peut être nécessaire de modifier la dose ou d'interrompre le traitement chez les patients présentant des effets sur le SNC (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Bloc auriculo-ventriculaire

Le lorlatinib a été étudié chez une population excluant les patients présentant un bloc AV du 2^e ou du 3^e degré (sauf pour les patients appareillés) ou tout bloc AV avec un intervalle PR > 220 msec. Un allongement de l'intervalle PR et un bloc AV ont été observés chez des patients recevant le lorlatinib (voir rubrique Pharmacocinétique). Il est nécessaire de surveiller l'électrocardiogramme (ECG) avant l'instauration du traitement par lorlatinib puis tous les mois, en particulier chez les patients prédisposés à développer des troubles cardiaques cliniquement significatifs. Une adaptation posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche

Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez des patients traités par lorlatinib ayant fait l'objet d'une évaluation de la FEVG à l'inclusion et au cours d'au moins une visite de suivi. D'après les données issues des études cliniques disponibles, il est impossible de déterminer une relation de causalité entre le lorlatinib et les modifications de la contractilité cardiaque. Chez les patients qui présentent des facteurs de risque cardiaque et ceux qui souffrent de pathologies pouvant affecter la FEVG, il est recommandé une surveillance cardiaque, notamment une évaluation de la FEVG avant et pendant le traitement. Chez les patients qui développent des signes/symptômes cardiaques significatifs en cours de traitement, une surveillance cardiaque, notamment une évaluation de la FEVG est recommandée.

Augmentation de la lipase et de l'amylase

Une augmentation de la lipase et/ou de l'amylase a été observée chez des patients traités par lorlatinib (voir rubrique Effets indésirables). Le délai médian d'apparition d'une augmentation de la lipasémie et de l'amylasémie est de 169 jours (intervalle : 1 à 1 755 jours) et de 158 jours (intervalle : 1 à 1 932 jours), respectivement. Le risque de pancréatite doit être considéré chez les patients recevant du lorlatinib en raison de l'hypertriglycéridémie concomitante et/ou d'un potentiel mécanisme intrinsèque. Les patients doivent être surveillés afin de détecter une éventuelle augmentation de la lipase et de l'amylase avant le début du traitement par lorlatinib puis à intervalles réguliers, selon les indications cliniques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopathie inflammatoire

Des effets indésirables pulmonaires sévères ou engageant le pronostic vital, évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire, ont été observés avec le lorlatinib (voir rubrique Effets indésirables). Tout patient présentant une aggravation de symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex., dyspnée, toux et fièvre) doit être rapidement examiné afin de pouvoir diagnostiquer une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Le traitement par lorlatinib devra être interrompu temporairement et/ou définitivement en fonction de la sévérité de cet effet (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypertension

Une hypertension a été rapportée chez des patients recevant du lorlatinib (voir rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par lorlatinib. La pression artérielle doit être surveillée après 2 semaines et au moins une fois par mois par la suite pendant le traitement par lorlatinib. Le traitement par lorlatinib doit être suspendu et repris à une dose réduite ou définitivement interrompu en fonction de la sévérité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie est survenue chez des patients recevant du lorlatinib (voir rubrique Effets indésirables). La glycémie à jeun doit être évaluée avant l'instauration du traitement par lorlatinib et surveillée régulièrement par la suite conformément aux recommandations nationales. Le traitement par lorlatinib doit être suspendu et repris à une dose réduite ou définitivement interrompu en fonction de la sévérité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interactions médicamenteuses

Dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, a été associée à des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sans augmentation de la bilirubine totale et de la phosphatase alcaline (voir rubrique Interactions). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions). Aucun changement cliniquement significatif des tests de la fonction hépatique n'a été observé chez des sujets sains après administration de l'association du lorlatinib avec le modafinil, un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique Interactions).

L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP3A4/5, présentant un indice thérapeutique étroit, notamment l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus doit être évitée car le lorlatinib réduit la concentration de ces médicaments (voir rubrique Interactions).

Fertilité et grossesse

Durant le traitement par lorlatinib et pendant au moins 14 semaines après la prise de la dernière dose, les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace, y compris des préservatifs ; les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte doivent utiliser des préservatifs (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). La fertilité masculine peut être perturbée durant le traitement par lorlatinib (voir rubrique Sécurité préclinique). Avant de débuter le traitement, les hommes doivent se renseigner sur la préservation efficace de la fertilité. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par lorlatinib. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale hautement efficace tout au long du traitement par lorlatinib, car le lorlatinib peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubriques Interactions et Fertilité/Grossesse/Allaitement). Si le recours à une méthode de contraception hormonale ne peut être évité, un préservatif doit être utilisé en association avec la méthode hormonale. Une contraception efficace doit être poursuivie pendant au moins 35 jours après l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). L'effet de lorlatinib sur la fertilité féminine n'est pas connu.

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé de 25 mg ou de 100 mg. Les patients aux régimes pauvres en sodium doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par lorlatinib. Les patientes doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement par lorlatinib, car le lorlatinib peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions). Si le recours à une méthode de contraception hormonale ne peut être évité, un préservatif doit être utilisé en association avec la méthode hormonale. Une contraception efficace doit être poursuivie pendant au moins 35 jours après l'arrêt du traitement.

Durant le traitement par lorlatinib et pendant au moins 14 semaines après l'administration de la dernière dose, les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception, y compris des préservatifs. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte doivent utiliser des préservatifs.

Grossesse

Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique Sécurité préclinique). Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lorlatinib chez la femme enceinte. Le lorlatinib est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus, en cas d'utilisation chez la femme enceinte.

Le lorlatinib n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le lorlatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Le lorlatinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Il convient d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par lorlatinib et au cours des 7 jours suivant l'administration de la dernière dose.

Fertilité

Les résultats non cliniques relatifs à la sécurité indiquent que le traitement par lorlatinib peut entraîner une altération de la fertilité masculine (voir rubrique Sécurité préclinique). On ignore si le lorlatinib affecte la fertilité féminine. Avant d'initier le traitement, les hommes doivent se renseigner sur la préservation efficace de la fertilité.

Le lorlatinib a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines car les patients peuvent développer des effets indésirables sur le SNC (voir rubrique Effets indésirables).

La prise en charge d'un surdosage médicamenteux doit comprendre des soins de support. En fonction de l'effet dose-dépendant sur l'intervalle PR, une surveillance de l'ECG est recommandée. Il n'existe aucun antidote au lorlatinib.

Toxicité par administration répétée

Les principales toxicités observées étaient une inflammation au niveau de plusieurs tissus (peau et col de l'utérus chez les rats ; poumons, trachée, peau, ganglions lymphatiques et/ou cavité buccale incluant l'os mandibulaire chez les chiens ; associée à une élévation des globules blancs, fibrinogène et/ou globuline et une diminution de l'albumine) et des modifications au niveau du pancréas (avec une augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec une augmentation des enzymes du foie), du système reproducteur masculin, du système cardiovasculaire, des reins et du tractus gastro-intestinal, des nerfs périphériques et du SNC (risque d'altération de la fonction cognitive) à une dose équivalente à l'exposition clinique humaine à la posologie recommandée. Des changements au niveau de la pression sanguine et du rythme cardiaque, ainsi qu'au niveau du complexe QRS et de l'intervalle PR ont également été observés chez l'animal à une dose aiguë (approximativement 2,6 fois l'exposition clinique humaine à 100 mg après une dose unique basée sur la C_max). Tous les résultats des organes cibles, à l'exception de l'hyperplasie des conduits biliaires, étaient partiellement à complètement réversibles.

Génotoxicité

Le lorlatinib n'est pas mutagène mais il est aneugène in vitro et in vivo avec un niveau d'effet non observé pour l'aneugénicité approximativement 16,5 fois l'exposition clinique humaine à 100 mg en fonction de l'AUC.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le lorlatinib.

Toxicité sur la reproduction

Une dégénérescence des tubes séminifères et/ou une atrophie des testicules, ainsi que des changements épididymaires (inflammation et/ou vacuolisation) ont été observés chez le rat et le chien. Au niveau de la prostate, une atrophie glandulaire minimale à légère a été observée chez le chien à une dose équivalente à l'exposition clinique humaine à la posologie recommandée. Les effets sur organes reproducteurs masculins étaient partiellement à complètement réversibles.

Dans les études de toxicité embryo-fœtale, menées chez le rat et le lapin, respectivement, une embryo-létalité accrue, un poids corporel fœtal inférieur et des malformations du fœtus ont été observés. Les anomalies morphologiques du fœtus incluaient des torsions des membres, des doigts surnuméraires, une laparoschisis, des malformations des reins, une tête bombée, un palais voûté et une dilatation des ventricules du cerveau. L'exposition aux doses les plus faibles avec des effets embryo-fœtaux chez l'animal était équivalente à l'exposition clinique humaine à 100 mg, en fonction de l'AUC.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.