LOQTORZI 240 mg sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, essentiellement exempte de particules visibles ; pH de 5,5 à 6,5 ; osmolalité de 260 à 340 mOsmol/kg).
Flacon contenant 6 ml de solution. Boîte de 1.

Un flacon de solution à diluer pour perfusion contient 240 mg de toripalimab.

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 40 mg de toripalimab.

Le toripalimab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobine G4 (IgG4) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant.

LOQTORZI, en association au cisplatine et à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome du nasopharynx métastatique ou récidivant, non éligible à un traitement par chirurgie ou par radiothérapie.

LOQTORZI, en association au cisplatine et au paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé non résécable, récidivant ou métastatique.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Effets indésirables à médiation immunitaire

Des effets indésirables à médiation immunitaire potentiellement graves ou mortels peuvent survenir chez les patients traités par des anticorps bloquant la voie de la protéine 1 de mort cellulaire programmée/protéine ligand 1 de mort cellulaire programmée (PD-1/PD-L1), y compris le toripalimab. Bien que les effets indésirables à médiation immunitaire surviennent généralement pendant le traitement par des anticorps bloquant PD-1/PD-L1, des symptômes peuvent également se manifester après l'arrêt du traitement. Des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir dans un organe ou tissu quelconque et peuvent toucher plusieurs systèmes d'organes simultanément. Les effets indésirables à médiation immunitaire importants présentés dans cette rubrique n'incluent pas tous les effets à médiation immunitaire graves ou d'issue fatale possibles.

Une identification et une prise en charge précoce des effets indésirables à médiation immunitaire sont essentielles pour veiller à une utilisation sûre des anticorps bloquant PD-1/PD-L1. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les symptômes et les signes d'effets indésirables à médiation immunitaire. Des paramètres de chimie clinique tels que les enzymes hépatiques, la créatinine et la fonction thyroïdienne doivent être évalués lors de la visite initiale et régulièrement pendant le traitement. En cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, il convient de faire un bilan approprié pour exclure d'autres étiologies, dont l'infection. Une prise en charge médicale doit être instaurée rapidement et comprendre une consultation de spécialistes au besoin.

En fonction du type et de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par toripalimab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si le traitement par toripalimab doit être suspendu ou arrêté définitivement, une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) doit être administrée jusqu'à l'amélioration des symptômes au grade 1 ou inférieur. En cas de suspicion de myocardite, un traitement par stéroïdes à haute dose (p. ex. 1 g/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 à 5 jours) doit être instauré. Au retour à un grade 1 ou inférieur, il convient de commencer une diminution progressive des corticostéroïdes. Chez les patients dont les effets indésirables à médiation immunitaire ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée. Pour les endocrinopathies, un traitement hormonal substitutif doit être instauré selon les besoins.

Le traitement par toripalimab peut être repris dans les 12 semaines qui suivent la dernière dose de toripalimab si l'effet indésirable s'améliore jusqu'à un grade ≤ 1 et la dose de corticostéroïde a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

Le traitement par toripalimab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable à médiation immunitaire de grade 3 récurrent et de toxicité due à un effet indésirable à médiation immunitaire de grade 4, sauf pour les endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Les recommandations de prise en charge de la toxicité en cas d'effets indésirables ne nécessitant pas nécessairement de stéroïdes systémiques (p. ex., les endocrinopathies et les réactions cutanées) sont traitées ci-dessous.

Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d'études observationnelles suggèrent que le risque d'effets indésirables à médiation immunitaire après un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut être accru par rapport au risque chez les patients n'ayant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient légères et gérables.

Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire

Le toripalimab peut provoquer une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de pneumopathie. Une pneumopathie suspectée doit être confirmée par un examen radiographique et les autres causes doivent être exclues. La prise en charge des patients doit inclure les modifications du traitement par toripalimab et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir la rubrique Posologie et mode d'administration et les instructions pour la corticothérapie de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ci-dessus).

Colite à médiation immunitaire

Le toripalimab peut provoquer une colite à médiation immunitaire qui peut se manifester avec une diarrhée (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de colite. Leur prise en charge doit inclure les modifications du traitement par toripalimab, des anti-diarrhéiques et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir la rubrique Posologie et mode d'administration et les instructions pour la corticothérapie de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ci-dessus). En cas de colite réfractaire aux corticostéroïdes, il faut envisager de répéter le bilan infectieux afin d'exclure d'autres étiologies. Une infection/réactivation d'une infection à cytomégalovirus (CMV) a été signalée chez des patients recevant des anticorps bloquant PD-1/PD-L1 atteints de colite à médiation immunitaire réfractaire aux corticostéroïdes.

Hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire

Le toripalimab peut provoquer une hépatite immuno-médiée (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés régulièrement et en fonction de l'évaluation clinique pour détecter des changements de la fonction hépatique. La prise en charge des patients doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ci-dessus).

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Insuffisance surrénalienne

Le toripalimab peut provoquer une insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne. Pour l'insuffisance surrénalienne de grade 2 à 4, le traitement par toripalimab doit être suspendu jusqu'à ce que l'état du patient soit stable sur le plan clinique avec un traitement hormonal substitutif physiologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypophysite

Le toripalimab peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire (voir rubrique Effets indésirables). Une hypophysite peut se manifester avec des symptômes aigus accompagnés d'effets de masse tels que la céphalée, la photophobie ou des déficits du champ visuel. Une hypophysite peut provoquer un hypopituitarisme. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'hypophysite. Pour l'hypophysite de grades 2 à 4, le traitement par toripalimab doit être suspendu jusqu'à ce que l'état du patient soit stable sur le plan clinique avec un traitement hormonal substitutif physiologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Troubles de la thyroïde

Le toripalimab peut provoquer des troubles de la thyroïde à médiation immunitaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés avant et régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique pour détecter des troubles de la thyroïde.

L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement substitutif sans interruption du toripalimab et sans corticostéroïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une thyroïdite peut se manifester avec ou sans dysfonctionnement thyroïdien concomitant. La thyroïdite et l'hyperthyroïdie peuvent faire l'objet d'une prise en charge symptomatique, ce qui peut inclure une suppression de la thyroïde et/ou une corticothérapie pour la thyroïdite aiguë. Le traitement par toripalimab doit être suspendu pour une thyroïdite ou une hyperthyroïdie de grade ≥ 3 jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée médicalement et que l'état du patient soit stable sur le plan clinique. Les patients doivent être surveillés pour détecter une hypothyroïdie qui pourrait suivre une hyperthyroïdie ou une thyroïdite. La fonction thyroïdienne et le taux d'hormone thyroïdienne doivent être surveillés pour veiller à une substitution hormonale adéquate.

Diabète de type 1, pouvant être associé à une acidocétose diabétique

Le toripalimab peut provoquer un diabète de type 1 à médiation immunitaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes de diabète. Une insulinothérapie doit être instaurée pour le diabète de type 1 selon le tableau clinique et le traitement par toripalimab doit être suspendu chez les patients présentant une hyperglycémie de grade ≥ 3. Le traitement par toripalimab peut être repris lorsque le diabète est contrôlé par une prise en charge médicale incluant une insulinothérapie et que l'état du patient est stable sur le plan clinique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Néphrite à médiation immunitaire

Le toripalimab peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter des changements de la fonction rénale et les autres causes de dysfonction rénale doivent être exclues. Le traitement par toripalimab doit être modifié (voir la rubrique Posologie et mode d'administration) et un traitement par corticostéroïdes doit être instauré, selon le tableau clinique (voir les instructions pour le traitement par corticostéroïdes de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ci-dessus).

Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire

Le toripalimab peut provoquer une dermatite ou une éruption cutanée à médiation immunitaire (voir rubrique Effets indésirables). Des cas de dermatite exfoliatrice, notamment de syndrome de Stevens-Johnson, de rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques, et de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés chez des patients recevant des anticorps bloquant PD-1/PD-L1.

Les patients doivent être surveillés pour détecter des effets indésirables cutanés. Leur prise en charge doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ci-dessus).

Myocardite à médiation immunitaire

Le toripalimab peut provoquer une myocardite à médiation immunitaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de myocardite. En cas de suspicion de myocardite, un traitement par stéroïdes à haute dose doit être instauré rapidement et une consultation de cardiologie doit être commencée rapidement et inclure un bilan diagnostique conforme aux recommandations cliniques actuelles. La prise en charge des patients doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ci-dessus). L'ajout d'immunosuppresseurs doit être envisagé si l'événement ne s'améliore pas dans les 48 heures qui suivent le début de la corticothérapie.

Myosite à médiation immunitaire

Le toripalimab peut provoquer une myosite à médiation immunitaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de myosite. En cas de suspicion de myosite, les taux sériques d'aldolase et de créatine kinase doivent être surveillés et un bilan diagnostique conforme aux recommandations cliniques actuelles doit être envisagé. La prise en charge des patients doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ci-dessus).

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Étant donné le mécanisme d'action du toripalimab, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir, notamment des effets potentiellement graves (p. ex., encéphalite, neuropathie démyélinisante [y compris syndrome de Guillain-Barré], syndrome myasthénique, sarcoïdose, vasculite, rhabdomyolyse). Les effets indésirables à médiation immunitaire significatifs signalés chez moins de 1 % des patients traités par toripalimab dans les études cliniques comprenaient la pancréatite, l'iritis, l'uvéite, l'arthrite inflammatoire à médiation immunitaire et la cystite à médiation immunitaire. Les patients doivent être surveillés pour détecter des effets indésirables à médiation immunitaire. Leur prise en charge doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ci-dessus).

Effets indésirables liés à une greffe

Le rejet d'une greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs de PD-1. Le traitement par toripalimab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs d'une greffe d'organe solide. Le rapport entre les bénéfices du traitement par toripalimab et le risque de rejet d'organe doit être pris en considération chez ces patients.

Des complications fatales et d'autres complications graves peuvent survenir chez les patients ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avant ou après un traitement par un anticorps bloquant PD-1/PD-L1. Les complications liées à une greffe comprennent la maladie du greffon contre l'hôte suraiguë, la maladie du greffon contre l'hôte aiguë, la maladie du greffon contre l'hôte chronique, la maladie veino-occlusive du foie après un conditionnement d'intensité réduite, et un syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes sans cause infectieuse identifiée. Ces complications peuvent survenir malgré l'administration d'un traitement intermédiaire entre le blocage de PD-1/PD-L1 et la GCSH. Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes de complications liées à la greffe et intervenir rapidement. Le rapport entre les bénéfices et les risques du traitement par un anticorps bloquant PD-1/PD-L1 doit être pris en considération avant et après une GCSH allogénique.

Réactions liées à la perfusion

Le toripalimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion sévères et potentiellement mortelles (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Les modifications du traitement par toripalimab et des soins de support doivent être mis en place (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour les patients présentant des réactions liées à la perfusion, l'administration préalable d'antipyrétiques et d'antihistaminiques peut être envisagée pour atténuer le risque de réactions ultérieures à la perfusion.

Patients exclus des études cliniques

Les patients présentant des infections actives (tuberculose, hépatite B ou C ou infection au VIH), un état immunodéprimé (corticostéroïdes systémiques > 10 mg par jour de prednisone ou équivalent au cours des 2 semaines précédant la randomisation), des maladies auto-immunes systémiques actives (sauf hypothyroïdie ou diabète contrôlés), des métastases du système nerveux central actives ou non traitées, ou un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, ou ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse n'étaient pas admissibles aux études cliniques du toripalimab. Il existe des données limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Pharmacocinétique).

En l'absence de données, le toripalimab doit être utilisé avec précaution chez ces populations après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque pour le patient.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par toripalimab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de toripalimab.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du toripalimab chez la femme enceinte. Aucune étude sur les animaux n'a été menée avec le toripalimab ; toutefois, des études sur les animaux ont montré que l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut augmenter le risque de rejet immunologique du fœtus en développement et ainsi la mort du fœtus (voir rubrique Sécurité préclinique). L'immunoglobuline G4 (IgG4) humaine traversant la barrière placentaire, le toripalimab peut donc potentiellement être transmis de la mère au fœtus en développement. Le toripalimab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace à moins que le bénéfice clinique ne l'emporte nettement sur le risque potentiel.

Allaitement

On ne sait pas si le toripalimab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les anticorps (notamment l'IgG4) sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter/de ne pas instaurer le traitement par toripalimab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Si une femme décide de recevoir un traitement par toripalimab, elle devra être informée de ne pas allaiter pendant le traitement par toripalimab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de toripalimab.

Fertilité

Aucune étude visant à évaluer l'effet du toripalimab sur la fertilité n'a été réalisée (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le toripalimab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Chez certains patients, une sensation vertigineuse et de la fatigue ont été signalées après l'administration du toripalimab (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable, et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

Aucune étude évaluant le potentiel carcinogène ou génotoxique du toripalimab n'a été réalisée.

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec le toripalimab afin d'évaluer son effet sur la reproduction et le développement fœtal. Une fonction centrale de la voie PD-1/PD-L1 est de favoriser la grossesse en maintenant la tolérance immunologique de la mère pour le fœtus. Dans des modèles murins de grossesse, il a été montré que le blocage de la signalisation par PD-L1 perturbait la tolérance pour le fœtus et entraînait une augmentation de la perte fœtale.

Aucune étude sur la fertilité n'a été menée avec le toripalimab. Dans des études toxicologiques à doses répétées de 4 et 26 semaines réalisées chez le macaque crabier, aucun effet indésirable ou notable n'a été observé sur les organes reproducteurs mâles ou femelles. Toutefois, il est peu probable que ces animaux étaient sexuellement matures.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacon non ouvert

3 ans.

Après dilution

La stabilité chimique et physique après dilution a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou entre 20 °C et 25 °C. D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de dilution exclut les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir la rubrique Durée de conservation.

Préparation

• Inspecter visuellement la solution pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. La solution est transparente à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Éliminer le flacon si des particules visibles sont observées.
• Diluer LOQTORZI avant l'administration par voie intraveineuse.
• Prélever le volume requis de LOQTORZI et l'injecter doucement dans une poche à perfusion de 100 ml ou 250 ml contenant une solution injectable de 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %). Retourner délicatement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer. La concentration finale de la solution diluée doit être entre 1 mg/ml et 3 mg/ml.

Administration

• Administrer la solution diluée par voie intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion en utilisant un filtre stérile en ligne (taille de pores de 0,2 micron ou 0,22 micron).
• Première perfusion : perfuser pendant au moins 60 minutes.
• Perfusions suivantes : si aucune réaction liée à la perfusion n'est survenue au cours de la première perfusion, les perfusions suivantes pourront être administrées en 30 minutes.
• Ne pas co-administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
• Si LOQTORZI est administré le même jour qu'une chimiothérapie, il doit être administré avant la chimiothérapie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.