KALETRA (80 mg + 20 mg) / ml sol buv

Mise à jour : Lundi 11 Octobre 2021
LOPINAVIR 80 mg/ml + RITONAVIR 20 mg/ml sol buv (KALETRA)
Commercialisé
Soyez prudent N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 6

  • Protocole d'Utilisation Thérapeutique
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (5)

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs de protéase - Lopinavir + ritonavir : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC : ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : ANTIVIRAUX UTILISES EN ASSOCIATION POUR LE TRAITEMENT DES INFECTIONS A VIH (LOPINAVIR ET RITONAVIR)
Substances
lopinavir
ritonavir
Excipients :
eau purifiée, glycérol, povidone, potassium acésulfame, sodium saccharinate, sodium chlorure, sodium citrate, acide citrique

aromatisant :  arôme, ammonium glycyrrhizate, vanille arôme, acide para-hydroxybenzoïque, p-hydroxybenzaldéhyde, acide vanillique, vanilline, pipéronal, éthylvanilline, arôme barbe à papa, éthylmaltol, acétoïne, dihydrocoumarine, menthe essence, lévomenthol

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  éthanol à 42%, maïs sirop à haute concentration en fructose, ricin huile hydrogénée polyoxyéthylénée 40

EEN avec dose seuil :  propylèneglycol

Présentations
KALETRA (80 mg+20 mg)/ml S buv 2Fl/60ml

Cip : 3400930117293

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé
KALETRA (80 mg+20 mg)/ml S buv 5Fl/60ml

Cip : 3400935668196

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 100%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 100 mg/25 mg (gravé avec le logo Abbott et la mention « AC » ; rose pâle) :  Flacon de 60, boîte unitaire.
Comprimé pelliculé à 200 mg/50 mg (gravé avec le logo Abbott et de « AL » ; rouge) : Boîte de 120, sous plaquettes de 12 ou en flacon.
Solution buvable à (80 mg + 20 mg)/ml (jaune pâle à orange) :
    - Pour des volumes supérieurs à 2 ml :
    Flacons de 60 ml + seringue de 5 ml avec des graduations de 0,1 ml : Boîte de 5.
     
    - Pour des volumes inférieurs à 2 ml :
    Flacons de 60 ml + seringue de 2 ml avec des graduations de 0,1 ml : Boîte de 2.

    COMPOSITION

    Comprimé pelliculé : par comprimé à :
     100/25 mg200/50 mg
    Lopinavir 
    100 mg200 mg
    Ritonavir 
    25 mg50 mg
    Excipients (communs) : copovidone, laurate de sorbitan, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique.Pelliculage : Cp à 100 mg/25 mg : alcool polyvinylique, dioxyde de titane, talc, macrogols type 3350 (polyéthylèneglycol 3350), oxyde ferrique rouge E172.Cp à 200 mg/50 mg : hypromellose, dioxyde de titane, macrogols type 400 (polyéthylèneglycol 400), hydroxypropylcellulose, talc, silice colloïdale anhydre, macrogols type 3350 (polyéthylèneglycol 3350), oxyde ferrique rouge E172, polysorbate 80.
    Solution buvable :pour 1 ml
    Lopinavir 
    80 mg
    Ritonavir 
    20 mg
    Excipients : alcool, sirop de maïs à haute concentration en fructose, propylèneglycol, eau purifiée, glycérol, povidone, arôme Magnasweet-110 (mélange de monoammonium glycyrrhizinate et de glycérol), arôme vanille (acide p-hydroxybenzoïque, p-hydroxybenzaldéhyde, acide vanillique, vanilline, héliotropine, éthyl vanilline), huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée, arôme barbe à papa (éthyl maltol, éthyl vanilline, acétoïne, dihydrocoumarines, propylèneglycol), acésulfame de potassium, saccharinate de sodium, chlorure de sodium, huile de menthe, citrate de sodium, acide citrique, lévomenthol.

    Excipients à effet notoire : 1 ml de solution contient 356,3 mg d'alcool (42,4 % v/v), 168,6 mg de sirop de maïs à haute concentration en fructose, 152,7 mg de propylène glycol (15,3 % m/v) (cf Contre-indications), 10,2 mg d'huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et 4,1 mg d'acésulfame de potassium (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

    Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.

    DC

    INDICATIONS

    • Kaletra comprimés est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents, des enfants âgés de plus de 2 ans infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
    • Kaletra solution buvable est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 14 jours et plus infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
    Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

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    DC

    MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

    Patients présentant des pathologies associées :
    • Insuffisance hépatique :
      La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
      Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
      Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie postexposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l'instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.
      Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.
    • Insuffisance rénale :
      La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
    • Hémophilie :
      Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le réinitier s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
    Pancréatite :
    Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas, les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.
    La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d'une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (cf Effets indésirables).
    Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire :
    Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré, si nécessaire.
    Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement.
    Ostéonécrose :
    L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
    Allongement de l'intervalle PR :
    Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (cf Pharmacodynamie).
    Poids corporel et paramètres métaboliques :
    Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si, pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
    Interactions médicamenteuses :
    • Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (cf Contre-indications, Interactions).
    • Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l'exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l'association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, la coadministration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (cf Interactions et se référer au RCP de la bédaquiline).
    • Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (cf Interactions et se reporter au RCP du délamanide).
    • Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L'administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (cf Contre-indications, Interactions).
    • L'association de Kaletra avec :
      • le tadalafil, indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, n'est pas recommandée (cf Interactions) ;
      • le riociguat n'est pas recommandée (cf Interactions) ;
      • le vorapaxar n'est pas recommandée (cf Interactions) ;
      • l'acide fusidique utilisé dans les infections ostéoarticulaires n'est pas recommandée (cf Interactions) ;
      • le salmétérol n'est pas recommandée (cf Interactions).
      • le rivaroxaban n'est pas recommandée (cf Interactions).
    • L'association de Kaletra avec l'atorvastatine n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (cf Interactions).
    • Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5) : une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d'un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La coadministration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (cf Interactions). L'utilisation concomitante d'avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (cf Contre-indications). L'utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (cf Contre-indications).
    • Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (cf Effets indésirables, Sécurité préclinique).
    • La coadministration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette coadministration doit être évitée à moins qu'elle ne soit strictement nécessaire (cf Interactions).
    • L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 comme le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (cf Interactions).
    Autres :
    • Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du sida. Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l'infection par le VIH et au sida.
    • Solution buvable :
      • Les patients traités par la solution buvable, particulièrement ceux présentant une insuffisance rénale ou une défaillance du métabolisme du propylèneglycol (par exemple les patients d'origine asiatique) doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylèneglycol (c'est-à-dire convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale, hémolyse) (cf Contre-indications).
        En plus du propylèneglycol décrit ci-dessus, Kaletra solution buvable contient de l'alcool (42 % v/v), potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, mais aussi pour les femmes enceintes et les enfants. Cela peut modifier ou augmenter les effets des autres médicaments. Kaletra solution buvable contient jusqu'à 0,8 g de fructose par dose si elle est administrée selon les recommandations posologiques. Cela peut ne pas convenir en cas d'intolérance au fructose. Kaletra solution buvable contient jusqu'à 0,3 g de glycérol par dose. Seulement en cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. De plus, l'huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le potassium présents dans la solution peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux, uniquement à hautes doses prises par inadvertance. Les patients sous régime pauvre en potassium doivent être avertis.
      • Risque particulier de toxicité dû aux quantités d'alcool et de propylèneglycol contenues dans Kaletra, solution buvable :
        Les professionnels de santé doivent prendre en compte le fait que Kaletra, solution buvable, est fortement concentrée et contient 42,4 % d'alcool (v/v) et 15,3 % de propylèneglycol (m/v). 1 ml de Kaletra, solution buvable, contient 356,3 mg d'alcool et 152,7 mg de propylèneglycol.
        Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de Kaletra, à la transcription de la prescription médicale, à l'information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques afin de minimiser le risque d'erreurs de prescription et de surdosage du médicament. Ceci est particulièrement important pour des nourrissons et des jeunes enfants.
        Les quantités totales d'alcool et de propylèneglycol contenues dans tous les médicaments administrés à des nourrissons doivent être prises en compte afin d'éviter la survenue de toxicité liée à ces excipients. Il faut surveiller attentivement chez les nourrissons le risque de toxicité liée à Kaletra, solution buvable, qui inclut : hyperosmolarité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale, dépression du système nerveux central (SNC) (incluant stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotonie, arythmies cardiaques et modifications de l'ECG, et hémolyses. Depuis la commercialisation de Kaletra, il a été rapporté des cas de toxicité cardiaque mettant en jeu le pronostic vital (incluant bloc auriculo-ventriculaire complet (BAV), bradycardie et cardiomyopathie), d'acidose lactique, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires conduisant au décès principalement chez des nouveau-nés prématurés ayant reçu Kaletra, solution buvable (cf Contre-indications, Surdosage).
    • D'après les résultats d'une étude pédiatrique (les expositions observées étaient diminuées d'approximativement 35 % pour l'ASC12 et 75 % pour la Cmin comparativement à l'adulte), les jeunes enfants de 14 jours à 3 mois pourraient avoir une exposition sous-optimale avec un risque potentiel de suppression virologique inadéquate et l'émergence de résistance (cf Pharmacocinétique).
    • Comme Kaletra solution buvable contient de l'alcool, il n'est pas recommandé de l'administrer avec des sondes de nutrition en polyuréthane en raison d'incompatibilités potentielles.

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    DC

    FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

    Grossesse :

    En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le fœtus.

    Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1000 au cours du premier trimestre.

    Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de 1000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.


    Allaitement :

    Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission postnatale du VIH.

    Fertilité :

    Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.


    DC

    CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

    Les effets de Kaletra sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (cf Effets indésirables).
    Kaletra solution buvable contient environ 42 % v/v d'alcool.

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    DC

    SURDOSAGE

    L'expérience, chez l'Homme, de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.

    Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.

    Il n'existe pas d'antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. L'élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l'élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

    Solution buvable :
    Des cas de surdosages de Kaletra, solution buvable ont été rapportés (dont des cas mortels). Les symptômes suivants ont été décrits suite aux surdosages accidentels survenus chez des nouveau-nés prématurés : bloc auriculo-ventriculaire complet, cardiomyopathie, acidose lactique et insuffisance rénale aiguë.
    Cependant, la dialyse permet d'éliminer l'alcool et le propylène glycol en cas de surdosage avec Kaletra, solution buvable.

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    PP

    SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

    Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d'identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d'hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d'exposition, ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d'exposition clinique chez l'Homme ; les doses chez l'animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée.

    Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l'Homme, les reins n'ont pas été endommagés chez les rats ni chez les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l'interruption de la substance active et n'ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs et mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.

    Au cours d'études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l'Homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n'ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n'ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l'ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50 % de l'ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s'attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.

    Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l'électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique. La pertinence clinique de ces données précliniques n'est pas connue ; toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l'Homme ne peuvent être exclus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

    Chez le rat, une embryo-fœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses maternotoxiques. L'exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages maternotoxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l'exposition thérapeutique destinée à l'Homme.

    Des études de carcinogenèse à long terme de l'association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l'Homme. Des études de carcinogenèse menées chez le rat n'ont pas révélé de potentiel tumoral. L'association lopinavir/ritonavir ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, comportant notamment le test d'Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucleus sur la souris et le test d'aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

    DP

    MODALITÉS DE CONSERVATION

    Comprimés :
    Durée de conservation : 3 ans.
    Pas de précautions particulières de conservation.
    Solution buvable :
    Durée de conservation : 2 ans.
    Conserver au réfrigérateur (entre  2 °C et  8 °C).
    En cours d'utilisation, si la solution buvable est placée en dehors du réfrigérateur, ne pas la conserver au-dessus de 25 °C et ne plus l'utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d'inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le conditionnement.
    Éviter l'exposition à une chaleur excessive.
    DP

    MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

    Pas d'exigences particulières.

    PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

    LISTE I
    Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
    AMMEU/1/01/172/006 ; CIP 3400938442014 (RCP rév 26.11.2020) cp à 100 mg/25 mg.
    EU/1/01/172/008 ; CIP 3400949409648 (RCP rév 26.11.2020) cp à 200 mg/50 mg sous plaquettes.
    EU/1/01/172/004 ; CIP 3400937609937 (RCP rév 26.11.2020) cp à 200 mg/50 mg en flacon.
    EU/1/01/172/003 ; CIP 3400935668196 (RCP rév 26.11.2020) sol buv, boîte de 5 flacons.
    EU/1/01/172/009 ; CIP 3400930117293 (RCP rév 26.11.2020) sol buv, boîte de 2 flacons.
    Mis sur le marché en 2001 (solution buvable), en 2008 (comprimé pelliculé à 100 mg/25 mg), en 2011 (comprimé pelliculé à 200 mg/50 mg sous plaquettes) et en 2021 (comprimé pelliculé à 200 mg/50 mg en flacon).
      
    Prix :87,50 euros (60 comprimés à 100 mg/25 mg).
    347,98 euros (120 comprimés à 200 mg/50 mg sous plaquettes).
    434,69 euros (120 comprimés à 200 mg/50 mg en flacon).
    434,69 euros (5 flacons de 60 ml).
    174,58 euros (2 flacons de 60 ml).
    Remb Séc soc à 100 %. Collect.

    Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893120729 (cp à 100 mg/25 mg) : 0,949 euros.
    UCD 3400892869957 (cp à 200 mg/50 mg) : 1,897 euros.
    UCD 3400894389101 (fl de 60 ml sol buv + ser 2 ml) : 75,868 euros.
    UCD 3400892291581 (fl de 60 ml sol buv + ser 5 ml) : 75,868 euros.
    Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

    Titulaire de l'AMM : AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Allemagne.

    Informations laboratoire

    AbbVie
    10, rue d'Arcueil. 94528 Rungis cdx
    Tél : 01 45 60 13 00
    Information Médicale et Scientifique :
    0 800 00 12 89 : Service & appel gratuits
    Pharmacovigilance :
    Tél : 01 45 60 27 12
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