JEMPERLI 500 mg sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (stérile, transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune, essentiellement sans particules visibles ; pH d'environ 6,0 et osmolalité d'environ 300 mOsm/kg).
Flacon en verre transparent borosillicaté de type I de 10 ml avec un bouchon gris en élastomère chlorobutyle, laminé avec du fluoropolymère et scellé par un opercule en aluminium.
Boîte unitaire.

Un flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 500 mg de dostarlimab.

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 50 mg de dostarlimab.

Le dostarlimab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé (immunoglobuline G4 [IgG4]) anti-PD-1 (programmed cell death protein-1), produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules de mammifères, d'ovaire de hamster chinois (CHO).

Excipients à effet notoire

2 mg de polysorbate 80 par unité de dose

JEMPERLI est indiqué en association avec le carboplatine et le paclitaxel pour le traitement de première ligne des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre (CE) avancé nouvellement diagnostiqué ou récidivant et candidates à un traitement systémique.

JEMPERLI est indiqué en monothérapie pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre, récidivant ou avancé, qui présente une déficience du système de réparation des mésappariements des bases (dMMR)/une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) en progression, après ou pendant une chimiothérapie à base de platine.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Effets indésirables d'origine immunologique

Des effets indésirables d'origine immunologique, potentiellement sévères voire fatals, peuvent survenir chez les patients recevant des anticorps qui bloquent la voie de signalisation PD-1/PD-L1 (programmed cell death protein-1/programmed death-ligand 1), dont le dostarlimab fait partie. Bien que les effets indésirables d'origine immunologique se produisent habituellement pendant le traitement par anti-PD1/PD-L1, les symptômes peuvent également se manifester après l'arrêt du traitement. Les effets indésirables d'origine immunologique peuvent survenir au niveau de tous types d'organe ou tissu et affecter plus d'un système d'organe simultanément. La liste des effets indésirables importants d'origine immunologique mentionnée dans cette rubrique ne mentionne pas tous les effets indésirables d'origine immunologique graves et fatals possibles.

La détection et la prise en charge précoce des effets indésirables d'origine immunologique sont essentielles afin de garantir la sécurité de l'utilisation des anticorps anti-PD-1/PD-L1. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter les signes et symptômes évocateurs d'effets indésirables d'origine immunologique. Les tests hématologiques et biologiques, notamment les tests hépatiques, rénaux et de la fonction thyroïdienne, doivent être réalisés avant l'instauration du traitement et régulièrement pendant le traitement. Toute suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique devra faire l'objet d'une évaluation adéquate, incluant une consultation auprès d'un spécialiste.

En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par dostarlimab devra être suspendu ou définitivement arrêté et un traitement par corticoïdes (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement approprié devra être instauré (voir ci-dessous et rubrique Posologie et mode d'administration). Lorsque l'effet indésirable revient à un grade de sévérité ≤ 1, le traitement par corticoïde doit être progressivement diminué et poursuivi pendant 1 mois ou plus. Sur la base des données limitées issues des études cliniques réalisées chez des patientes chez lesquelles les effets indésirables d'origine immunologique ne pouvaient pas être contrôlés par un corticoïde, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Un traitement hormonal substitutif doit être instauré pour les endocrinopathies le cas échéant.

Le traitement par dostarlimab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable d'origine immunologique d'une sévérité de grade 3 et de tout effet indésirable d'origine immunologique d'une sévérité de grade 4, à l'exception des endocrinopathies qui sont contrôlées par une hormonothérapie de substitution et sauf indication contraire précisée dans le Tableau 3.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patientes traitées par dostarlimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une pneumopathie inflammatoire. Toute suspicion de pneumopathie inflammatoire doit être confirmée par radiographie ; les autres causes doivent être éliminées. La prise en charge des patientes consistera en des modifications du traitement par dostarlimab et l'administration de corticoïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Colite d'origine immunologique

Le dostarlimab peut provoquer une colite d'origine immunologique (voir rubrique Effets indésirables). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter tout signe et symptôme évocateur de colite. La prise en charge des patientes consistera en une modification du traitement par dostarlimab et l'administration d'agents anti-diarrhéiques et de corticoïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hépatite d'origine immunologique

Le dostarlimab peut provoquer une hépatite d'origine immunologique (voir rubrique Effets indésirables). La fonction hépatique doit faire l'objet d'une surveillance régulière en fonction de l'évaluation clinique et tout changement détecté conduira à une modification du traitement par dostarlimab et l'administration de corticoïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies d'origine immunologique, parmi lesquelles une hypothyroïdie, une hyperthyroïdie, une thyroïdite, une hypophysite, un diabète sucré de type 1, une acidocétose diabétique et une insuffisance surrénalienne, ont été rapportées chez des patientes traitées par dostarlimab (voir rubrique Effets indésirables).

Hypothyroïdie et hyperthyroïdie

Des cas d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie d'origine immunologique (y compris une thyroïdite) ont été rapportés chez des patientes recevant dostarlimab, et une hypothyroïdie peut être consécutive à une hyperthyroïdie. Des tests de la fonction thyroïdienne doivent être effectués avant le traitement, puis régulièrement pendant le traitement, ainsi qu'en fonction de l'évaluation clinique, afin de détecter toute anomalie de la fonction thyroïdienne. Les cas d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie d'origine immunologique (y compris une thyroïdite) doivent être pris en charge comme recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Insuffisance surrénalienne

Des cas d'insuffisance surrénalienne d'origine immunologique ont été rapportés chez des patientes traitées par dostarlimab. Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter tout signe ou symptôme clinique évoquant une insuffisance surrénalienne. Les cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique doivent être pris en charge comme recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Néphrite d'origine immunologique

Le dostarlimab peut provoquer une néphrite d'origine immunologique (voir rubrique Effets indésirables). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter une éventuelle modification de la fonction rénale. La prise en charge des patientes consistera en une modification du traitement par dostarlimab et l'administration de corticoïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Eruption cutanée d'origine immunologique

Des réactions cutanées d'origine immunologique, incluant des lésions de type pemphigoïde (voir rubrique Effets indésirables), ont été rapportées chez des patients recevant du dostarlimab. Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter tout signe et symptôme évocateur d'une éruption cutanée d'origine immunologique. Les réactions dermatologiques exfoliatives doivent être prises en charge comme recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités avec des inhibiteurs de PD-1.

Le dostarlimab doit être utilisé avec prudence chez toute patiente ayant déjà développé une réaction indésirable cutanée sévère ou menaçant le pronostic vital lors d'un traitement antérieur par d'autres agents anticancéreux immuno-stimulants.

Arthralgie d'origine immunologique

Des cas d'arthralgie d'origine immunologique ont été rapportés chez des patientes recevant du dostarlimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une arthralgie. Les cas suspectés d'arthralgie d'origine immunologique doivent être confirmés et les autres causes doivent être exclues. La prise en charge des patientes consistera en une modification du traitement par dostarlimab et l'administration de corticoïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Étant donné le mécanisme d'action du dostarlimab, d'autres effets indésirables d'origine immunologique peuvent survenir, y compris des effets indésirables potentiellement graves (par exemple, myosite, myocardite, encéphalite, neuropathie démyélinisante (y compris le syndrome de Guillain-Barré), sarcoïdose). Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs et rapportés chez moins de 1 % des patientes traitées par dostarlimab en monothérapie dans le cadre des études cliniques incluaient : encéphalite, anémie hémolytique auto-immune, pancréatite, iridocyclite et uvéite. Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter tout signe et symptôme évocateur d'un effet indésirable d'origine immunologique et le cas échéant, être prise en charge comme recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration. Des cas de rejet de greffes d'organes solides ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du PD-1 dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché. Le traitement par dostarlimab peut augmenter le risque de rejet chez les patientes ayant bénéficié d'une greffe d'organe solide. Chez ces patientes, le bénéfice escompté du traitement par dostarlimab devra être évalué par rapport au risque du rejet d'organe encouru.

Des complications graves voire d'issue fatale peuvent survenir chez des patientes ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique avant ou après traitement par un anticorps anti PD-1 ou PD-L1. Les complications associées à la greffe incluent des formes suraigües, aigües ou chroniques de réaction du greffon contre l'hôte (GVH), des maladies veino-occlusives hépatiques après avoir réduit l'intensité du traitement de conditionnement et des syndromes fébriles nécessitant la prise de corticoïdes (sans cause infectieuse identifiée). Ces complications peuvent survenir malgré la mise en place d'un traitement médical entre l'administration d'un anti PD-1/PD-L1 et la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique. Ces patientes requièrent une étroite surveillance afin de détecter tout signe de complication liée à la transplantation et une prise en charge rapide le cas échéant. Le bénéfice attendu d'un traitement par un anticorps bloquant la liaison PD-1/PDL1 avant ou après une GCSH allogénique devra être évalué par rapport aux risques encourus.

Réactions liées à la perfusion

Le dostarlimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion qui peuvent être sévères (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réactions liées à la perfusion sévères (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), la perfusion doit être interrompue et le traitement par dostarlimab définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patientes exclues des essais cliniques

Les patientes présentant les situations suivantes ont été exclues de l'essai clinique GARNET : score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l'initiation ≥ 2, métastases non contrôlées au niveau du système nerveux central ou méningite carcinomateuse ; autres tumeurs malignes durant les deux dernières années ; immunodéficience ou patientes recevant un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours avant l'inclusion, infection active à VIH, hépatite B ou C, maladie autoimmune active nécessitant un traitement systémique durant les deux dernières années avant l'inclusion hors thérapie de substitution, antécédent de pneumopathie interstitielle diffuse, ou bien les patientes ayant reçu un vaccin vivant dans les 14 jours précédant l'inclusion.

Les patientes présentant les caractéristiques suivantes ont été exclues de l'étude RUBY : présentant un cancer concomitant, ou un cancer invasif non endométrial antérieur sans présenter de maladie pendant moins de 3 ans ou ayant reçu un traitement actif au cours des 3 dernières années pour ce cancer ; présentant des métastases incontrôlées au niveau du système nerveux central ou une méningite carcinomateuse, ou les deux ; présentant des antécédents connus de VIH, ou d'hépatite B ou C actives ; présentant une immunodéficience ou recevant un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l'inclusion ; considérées comme présentant un risque médical élevé en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne, ou d'une infection active nécessitant une thérapie systémique ; ou les patientes ayant reçu un vaccin vivant : dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude, pendant le traitement de l'étude, et jusqu'à 180 jours après avoir reçu la dernière dose du traitement de l'étude.

Après une évaluation minutieuse du risque potentiel accru, le dostarlimab peut être utilisé avec une prise en charge médicale appropriée chez ces patientes.

Teneur en polysorbate 80

Ce médicament contient du polysorbate 80 (voir rubrique Composition), qui peut causer des réactions allergiques.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 500 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium". Ce médicament peut être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion. Cette teneur doit être prise en considération chez les patients soumis à un régime contrôlé en sodium (voir rubrique Elimination/Manipulation).

Femme en âge de procréer/Contraception

L'administration de dostarlimab chez la femme en âge de procréer comporte un risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par dostarlimab et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de dostarlimab chez la femme enceinte sont limitées. D'après son mode d'action, l'administration de dostarlimab pendant la grossesse peut causer des effets pharmacologiques délétères sur le fœtus.

Aucune étude sur la reproduction et le développement chez les animaux n'a été réalisée avec le dostarlimab, cependant l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut entraîner une augmentation du risque de rejet immunitaire du fœtus en développement, aboutissant à une mort fœtale (voir section Sécurité préclinique). Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent, le dostarlimab, étant une IgG4, a la possibilité d'être transmis de la mère au fœtus en développement.

JEMPERLI n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace.

Allaitement

L'excrétion du dostarlimab/ses métabolites dans le lait maternel est inconnue.

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

JEMPERLI ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et l'allaitement doit être évité pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le dostarlimab (voir rubrique Sécurité préclinique).

JEMPERLI n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de suspicions d'un surdosage, le patient devra être étroitement surveillé pour détecter tout signe ou symptôme évocateur d'effets ou de réactions indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'Homme sur la base d'études de toxicité à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez le singe cynomolgus. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le risque potentiel du dostarlimab en termes de carcinogénicité ou de génotoxicité.

Aucune étude de reproduction chez l'animal ni d'étude toxicologique sur le développement n'ont été réalisées avec le dostarlimab. Des modèles murins de gestation ont montré que le blocage de la signalisation du PD-L1 perturbait la tolérance vis-à-vis du fœtus et entraînait une augmentation de la mort fœtale. Ces résultats indiquent un risque potentiel selon lequel l'administration de dostarlimab pendant la grossesse pourrait nuire au fœtus, notamment en entrainant une augmentation du taux d'avortement ou de mortinatalité.

Aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé chez les singes dans les études de toxicologie à doses répétées de 1 mois et 3 mois ; cependant ces résultats peuvent ne pas être représentatifs de tous les risques cliniques potentiels en raison de l'immaturité du système reproducteur des animaux utilisés dans les études. Par conséquent, la toxicité sur la fertilité reste inconnue.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Avant ouverture du flacon

3 ans

Après dilution

En cas d'utilisation non immédiate, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant une durée de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, et pendant 6 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) entre le moment de la préparation/dilution et la fin de l'administration.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Préparation/dilution

Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être contrôlés visuellement avant administration afin de détecter d'éventuelles particules ou une coloration anormale. JEMPERLI est une solution légèrement opalescente, incolore à jaune. Jeter le flacon si des particules sont visibles.

JEMPERLI est compatible avec une poche pour perfusion intraveineuse (IV) en polychlorure de vinyle (PVC) avec ou sans di(2-ethylhexyl) phtalate (DEHP), éthylène-acétate de vinyle, polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou mélange de polyoléfines (PP+PE), et une seringue en PP.

Pour la dose de 500 mg, prélever 10 ml de JEMPERLI d'un flacon et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %). La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 2 mg/ml et 10 mg/ml. Le volume total de la solution pour perfusion ne doit pas excéder 250 ml. Cela peut nécessiter de retirer un volume de diluant de la poche pour perfusion intraveineuse avant d'ajouter un volume de JEMPERLI dans la poche pour perfusion IV.

• Par exemple, pour la préparation d'une dose de 500 mg dans une poche pour perfusion intraveineuse de 250 ml de diluant, pour obtenir une concentration de 2 mg/ml, il faudra retirer 10 ml de diluant de la poche pour perfusion intraveineuse de 250 ml. Ensuite, 10 ml de JEMPERLI seront prélevés du flacon et transférés dans la poche pour perfusion intraveineuse.     

Pour la dose de 1 000 mg, prélever 10 ml de JEMPERLI de deux flacons (prélever 20 ml au total) et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %). La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 4 mg/ml et 10 mg/ml. Le volume total de la solution pour perfusion ne doit pas excéder 250 ml. Cela peut nécessiter de retirer un volume de diluant de la poche pour perfusion intraveineuse avant d'ajouter un volume de JEMPERLI dans la poche pour perfusion intraveineuse.

• Par exemple, pour la préparation d'une dose de 1 000 mg dans une poche pour perfusion intraveineuse de 250 ml de diluant, pour obtenir une concentration de 4 mg/ml, il faudra retirer 20 ml de diluant de la poche pour perfusion intraveineuse de 250 ml. Ensuite, 10 ml de JEMPERLI seront prélevés de chacun des deux flacons, pour un total de 20 ml, et transférés dans la poche pour perfusion intraveineuse.

Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement. Ne pas secouer la poche pour perfusion finale. Jeter tout liquide non utilisé restant dans le flacon.

Conservation

À conserver dans l'emballage d'origine jusqu'à la préparation, à l'abri de la lumière. La dose préparée peut être conservée :

• Soit à température ambiante ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximale de 6 heures entre le moment de la dilution et la fin de la perfusion.
• Soit au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant une durée maximale de 24 heures entre le moment de la dilution et la fin de la perfusion. Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur, la laisser revenir à température ambiante avant de l'administrer.

Administration

JEMPERLI doit être administré en perfusion intraveineuse par un professionnel de santé à l'aide d'une pompe à perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Les tubulures doivent être en PVC, en silicone durci au platine ou en PP ; les raccords en PVC ou en polycarbonate et les aiguilles en acier inoxydable. Un filtre en ligne en polyéther sulfone (PES) de 0,2 ou 0,22 micron doit être utilisé pendant l'administration de JEMPERLI.

JEMPERLI ne doit pas être administré par injection rapide ou en bolus intraveineux.

Ne pas co-administrer avec d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.