INREBIC 100 mg gél

Gélules (opaques, de couleur rougeâtre-marron, de 21,4 à 22,0 mm (taille 0), portant l'impression à l'encre blanche « FEDR » sur la tête et « 100 mg » sur le corps).
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon en polypropylène avec sécurité enfant et thermoscellage.
Chaque flacon contient 120 gélules et est conditionné dans un emballage en carton.

Chaque gélule contient du dichlorhydrate de fédratinib monohydraté équivalent à 100 mg de fédratinib.

Inrebic est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle qui sont naïfs d'inhibiteur de Janus kinase (JAK) ou qui ont été traités par ruxolitinib.

Encéphalopathie, y compris encéphalopathie de Wernicke

Des cas graves et fatals d'encéphalopathie, y compris d'encéphalopathie de Wernicke, ont été rapportés chez des patients prenant Inrebic. L'encéphalopathie de Wernicke est une urgence neurologique résultant d'une carence en thiamine (vitamine B1). Les signes et symptômes de l'encéphalopathie de Wernicke peuvent inclure une ataxie, des modifications de l'état mental et une ophtalmoplégie (par ex., un nystagmus, une diplopie). Toute modification de l'état mental, confusion mentale ou atteinte de la mémoire doit éveiller une suspicion d'encéphalopathie potentielle, y compris d'une encéphalopathie de Wernicke, donner lieu à une évaluation complète, incluant un examen neurologique, une évaluation des taux de thiamine et des examens d'imagerie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Les taux de thiamine et le statut nutritionnel chez les patients doivent être évalués avant le début du traitement par Inrebic, et périodiquement pendant le traitement (par ex., une fois par mois pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois par la suite) et lorsque cela est cliniquement indiqué. Le traitement par Inrebic ne doit pas être instauré chez les patients présentant une carence en thiamine. Avant l'instauration du traitement et pendant le traitement, les taux de thiamine doivent être reconstitués s'ils sont faibles. En cas de suspicion d'encéphalopathie, le traitement par Inrebic doit être immédiatement interrompu et un traitement de thiamine par voie parentérale doit être instauré, tout en évaluant toutes les causes possibles. Les patients doivent rester sous surveillance jusqu'à la disparition ou l'amélioration des symptômes ou jusqu'à la normalisation des taux de thiamine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Anémie, thrombopénie et neutropénie

Le traitement par Inrebic peut provoquer une anémie, une thrombopénie et une neutropénie. La numération-formule sanguine doit être obtenue à l'initiation puis périodiquement pendant le traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Inrebic n'a pas été étudié chez les patients présentant à l'initiation une numération plaquettaire < 50 x 10⁹/l et une PNN < 1,0 x 10⁹/l.

Anémie

L'anémie survient généralement dans les 3 premiers mois de traitement. Les patients avec un taux d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl au début du traitement sont plus susceptibles de développer une anémie de grade 3 ou supérieur pendant le traitement et doivent être étroitement surveillés (par ex., une fois par semaine pendant le premier mois jusqu'à l'augmentation du taux d'hémoglobine). Les patients développant une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines. Envisager une réduction de la dose pour les patients développant une anémie, en particulier pour ceux ayant développé une dépendance transfusionnelle de globules rouges (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Thrombopénie

La thrombopénie survient généralement dans les 3 premiers mois de traitement. Les patients avec une faible numération plaquettaire (< 100 x 10⁹/l) au début du traitement sont plus susceptibles de développer une thrombopénie de grade 3 ou supérieur pendant le traitement et doivent être étroitement surveillés (par ex., une fois par semaine pendant le premier mois jusqu'à l'augmentation de la numération plaquettaire) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). La thrombopénie est généralement réversible et prise en charge par des soins de support, comme des interruptions du traitement, une réduction de la dose et/ou des transfusions de plaquettes, si nécessaire. Les patients doivent être informés du risque accru d'hémorragie associé à une thrombopénie.

Neutropénie

La neutropénie était généralement réversible, et a été gérée par l'interruption temporaire d'Inrebic (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Événements gastro-intestinaux

Nausées, vomissements et diarrhée sont parmi les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Inrebic. La plupart des effets indésirables sont de grade 1 ou 2 et surviennent généralement au cours des 2 premières semaines de traitement. Envisager l'administration d'un traitement prophylactique antiémétique adéquat (par ex., des antagonistes des récepteurs 5-HT3) pendant le traitement par Inrebic. Traiter rapidement la diarrhée par des médicaments antidiarrhéiques dès la première apparition des symptômes. Pour les cas de nausées, de vomissements et de diarrhée de grade 3 ou supérieur qui ne sont pas sensibles aux soins de support dans un délai de 48 heures, la dose d'Inrebic doit être interrompue jusqu'à la résolution au grade 1 ou inférieur/niveau initial. Reprendre à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée. Les taux de thiamine doivent être surveillés et reconstitués, selon les besoins (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Toxicité hépatique

Des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées avec le traitement par Inrebic, et un cas d'insuffisance hépatique a été rapporté. La fonction hépatique doit être contrôlée avant le début du traitement, au moins tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis périodiquement pendant le traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué. Une fois la toxicité observée, les patients doivent être suivis au moins toutes les 2 semaines jusqu'à la résolution. Les élévations des taux d'ALAT et d'ASAT étaient généralement réversibles grâce à des modifications de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Élévation des taux d'amylase/de lipase

Des élévations des taux d'amylase et/ou de lipase ont été rapportées avec le traitement par Inrebic, et un cas de pancréatite a été rapporté. Les taux d'amylase et de lipase doivent être contrôlés avant le début du traitement, au moins tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis périodiquement pendant le traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué. Une fois la toxicité observée, les patients doivent être suivis au moins toutes les 2 semaines jusqu'à la résolution. Pour des taux d'amylase et/ou de lipase de grade 3 ou supérieur, des modifications de la dose sont recommandées (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Élévation de la créatinine

Des élévations de la créatinine ont été rapportées avec le traitement par Inrebic (voir rubrique Effets indésirables). Le taux de créatinine doit être contrôlé avant le début du traitement, au moins tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis périodiquement pendant le traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué. Pour une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 ml/min à 29 ml/min selon la formule C-G), des modifications de la dose sont recommandées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interactions

L'administration concomitante d'Inrebic avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'exposition à Inrebic. Une exposition accrue à Inrebic peut augmenter le risque d'effets indésirables. À la place d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, envisager des thérapies alternatives qui n'inhibent pas fortement l'activité du CYP3A4. Si les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peuvent pas être remplacés, la dose d'Inrebic doit être réduite en cas d'administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, (par exemple, kétoconazole, ritonavir). Les patients doivent être étroitement surveillés (par ex., au moins une fois par semaine) au regard de la tolérance. L'administration concomitante prolongée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 peut nécessiter une surveillance étroite de la tolérance et, si nécessaire, des modifications de dose en fonction des effets indésirables (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Les agents qui inhibent simultanément le CYP3A4 et le CYP2C19 (par ex., fluconazole, fluvoxamine) ou l'association d'inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 peuvent augmenter l'exposition à Inrebic. Par conséquent, les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs doubles du CYP3A4 et du CYP2C19 peuvent nécessiter une surveillance accrue de la tolérance et, si nécessaire, des modifications de la dose d'Inrebic en fonction des effets indésirables (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Les agents qui induisent fortement ou modérément le CYP3A4 (par ex., la phénytoïne, la rifampicine, l'éfavirenz) sont susceptibles de diminuer l'exposition à Inrebic et doivent être évités chez les patients recevant Inrebic (voir rubrique Interactions).

Si Inrebic doit être administré en concomitance avec un substrat du CYP3A4 (par ex., le midazolam, la simvastatine), du CYP2C19 (par ex., l'oméprazole, la S-méphénytoïne) ou du CYP2D6 (par ex., le métoprolol, le dextrométhorphane), des modifications de dose des médicaments administrés en concomitance doivent être effectuées, selon les besoins, avec une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité (voir rubrique Interactions).

Si Inrebic doit être administré en concomitance avec des agents excrétés par voie rénale par l'intermédiaire d'un transporteur de cations organiques (OCT)2 et de protéines d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1/2-K (par ex. metformine), il convient d'être prudent et de modifier la dose si nécessaire (voir rubrique Interactions).

Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétique et d'Inrebic. La tolérance et l'efficacité de ces administrations concomitantes sont inconnues (voir rubriques Interactions et Posologie et mode d'administration).

Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE)

Dans une grande étude randomisée contrôlée contre comparateur actif du tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, il a été observé un taux plus élevé d'événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), définis comme décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal avec le tofacitinib par rapport aux anti-TNF.

Des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) ont été rapportés chez des patients traités par Inrebic. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Inrebic, le rapport bénéfice/risque pour chaque patient doit être évalué, en particulier chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée et les patients ayant des antécédents d'athérosclérose ou d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.

Thromboses

Dans une grande étude randomisée contrôlée contre comparateur actif du tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, il a été observé un taux plus élevé et dose-dépendant d'événements thromboemboliques veineux (ETV), incluant thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP), avec le tofacitinib par rapport aux anti-TNF.

Des cas de thromboses veineuses profondes (TVP) et embolies pulmonaires (EP) ont été rapportés chez des patients traités par Inrebic. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Inrebic, le rapport bénéfice/risque pour chaque patient doit être évalué, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (voir également « Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) » à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inrebic doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque connus d'ETV autres que les facteurs de risque cardiovasculaire ou de cancer. Les facteurs de risque d'ETV autres que les facteurs de risque cardiovasculaire ou de cancer comprennent les antécédents d'ETV, les interventions chirurgicales lourdes, l'immobilisation, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal substitutif et les coagulopathies héréditaires.

Les modifications du risque d'ETV chez le patient doivent être réévaluées à intervalles réguliers pendant le traitement par Inrebic.

Les patients présentant des signes et symptômes d'ETV doivent être examinés rapidement et le traitement par Inrebic doit être arrêté en cas de suspicion d'ETV, quelle que soit la dose.

Cancers secondaires

Dans une grande étude randomisée contrôlée contre comparateur actif du tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, il a été observé un taux plus élevé de tumeurs malignes, en particulier de cancers du poumon, de lymphomes et de cancers cutanés non mélanocytaires avec le tofacitinib par rapport aux anti-TNF.

Des lymphomes et autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de JAK, incluant Inrebic. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Inrebic, le rapport bénéfice/risque pour chaque patient doit être évalué, en particulier chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée.

Populations particulières

Personnes âgées

L'expérience sur la tranche d'âge de 75 ans et plus est limitée. Dans les études cliniques, 13,8 % (28/203) des patients traités par Inrebic avaient 75 ans et plus et les effets indésirables graves ainsi que les effets indésirables conduisant à une interruption du traitement sont survenus plus fréquemment.

Excipients

Inrebic gélule contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceinte pendant la prise d'Inrebic et d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inrebic et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Inrebic chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique) ; l'exposition dans ces études était inférieure à l'exposition humaine à la dose recommandée. Compte tenu de son mécanisme d'action, Inrebic peut nuire au fœtus. Inrebic appartient à une classe de médicaments, les inhibiteurs de JAK, qui a démontré provoquer chez les rates et les lapines gravides une mortalité et une tératogénicité embryo-fœtales à des expositions cliniquement pertinentes. Inrebic est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Si Inrebic est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant qu'elle prend ce médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le fédratinib/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Inrebic ni pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'Inrebic.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du fédratinib sur la fertilité humaine. Il n'existe pas de données sur les effets sur la fertilité chez les animaux à des niveaux d'exposition cliniquement significatifs (voir rubrique Sécurité préclinique).

Inrebic a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant des vertiges après avoir pris Inrebic doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

L'expérience de surdosage d'Inrebic est limitée. Au cours des études cliniques sur Inrebic chez les patients atteints de myélofibrose, les doses ont été augmentées jusqu'à 600 mg par jour, comprenant 1 surdosage accidentel à 800 mg. À des doses supérieures à 400 mg, la toxicité gastro-intestinale, la fatigue et les vertiges ainsi que l'anémie et la thrombopénie avaient tendance à survenir plus fréquemment. Dans les données d'études cliniques regroupées sur l'encéphalopathie, comprenant l'encéphalopathie de Wernicke, l'encéphalopathie était associée à des doses de 500 mg. En cas de surdosage, aucune autre dose d'Inrebic ne doit être administrée ; la personne doit être cliniquement surveillée et des soins de support doivent être mis en place lorsque cela est cliniquement indiqué.

Le fédratinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction, ainsi que dans une étude de cancérogenèse. Le fédratinib n'a pas été génotoxique ni cancérogène dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 de 6 mois. Des études précliniques ont démontré qu'aux doses cliniquement pertinentes, le fédratinib n'inhibe pas le transport de la thiamine dans le tractus gastro-intestinal ou le cerveau (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 9 mois, chez la souris, le rat et le chien, les principales toxicités observées comprenaient une hypoplasie de la moelle osseuse ; une hypertrophie, une nécrose et une prolifération au niveau du canal cholédoque ; une atrophie/déplétion lymphoïde ; une dégénérescence/nécrose tubulaire rénale ; une inflammation du tractus gastro-intestinal ; une dégénérescence/nécrose des muscles squelettiques et du muscle cardiaque ; une infiltration histiocytaire du poumon ; et des signes d'immunodépression comprenant une pneumonie et/ou des abcès. Les plus fortes expositions plasmatiques obtenues dans les études de toxicologie à administration répétée ont été associées à une toxicité significative, notamment la mortalité, et étaient inférieures aux expositions plasmatiques tolérées chez les patients à la dose recommandée la plus élevée de 400 mg, suggérant que les humains sont moins sensibles que les espèces précliniques aux toxicités du fédratinib. Au cours des études de toxicologie, les expositions cliniquement pertinentes n'ont pas été atteintes chez les espèces utilisées. Par conséquent, ces études présentent un intérêt limité dans la génération de données de sécurité cliniquement pertinentes sur le fédratinib.

Fertilité et développement embryonnaire précoce

Le fédratinib n'a eu aucun effet sur les paramètres du cycle œstrien, la performance d'accouplement, la fertilité, le taux de grossesse ou les paramètres de reproduction chez les rats mâles ou femelles. L'exposition (ASC) était d'environ 0,10 à 0,13 fois l'exposition clinique à la dose recommandée de 400 mg une fois par jour. Dans une étude de toxicité à administration répétée, à des expositions approximativement équivalentes à l'exposition clinique humaine, le fédratinib a provoqué une aspermie, une oligospermie et une dégénérescence des tubes séminifères chez les chiens mâles (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Développement embryo-fœtal

Le fédratinib administré à des rates gravides pendant l'organogenèse (jours de gestation 6 à 17) a été associé à des effets indésirables embryo-fœtaux, comprenant une perte post-implantatoire, un poids corporel fœtal réduit et des variations squelettiques. Ces effets sont survenus chez le rat à environ 0,1 fois l'exposition clinique à la dose quotidienne recommandée chez l'humain de 400 mg/jour. Chez les lapins, le fédratinib n'a pas produit de toxicité développementale à la plus haute dose testée (exposition d'environ 0,08 fois l'exposition clinique à la dose quotidienne recommandée chez l'humain).

4 ans.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être restitué au pharmacien pour être éliminé en toute sécurité, conformément à la réglementation en vigueur.