INEGY 10 mg/40 mg cp

Mise à jour : Lundi 01 mars 2021
EZETIMIBE 10 mg + SIMVASTATINE 40 mg cp (INEGY)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
Référent N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 5

  • Fiche de Bon Usage de Médicament
  • Synthèse d'avis HAS
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (3)

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Cardiologie - Angéiologie : Prévention cardiovasculaire - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) en association (Simvastatine + ézétimibe)
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) en association (Simvastatine + ézétimibe )
Classification ATC : SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : HYPOLIPIDEMIANTS - HYPOLIPEMIANTS EN ASSOCIATION : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES HYPOLIPEMIANTS (SIMVASTATINE ET EZETIMIBE)
Excipients :
cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sel de Na, acide citrique monohydrate, butylhydroxyanisole, gallate de propyle, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentations
INEGY 10 mg/40 mg Cpr Plq/30

Cip : 3400936961661

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé
INEGY 10 mg/40 mg Cpr Plq/50

Cip : 3400956714087

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé
INEGY 10 mg/40 mg Cpr Plq/90

Cip : 3400939095738

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé (blanc à blanc crème, en forme de gélule, avec « 312 » sur une face) à 10 mg/20 mg : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes.

Modèle hospitalier : Boîte de 50, sous plaquettes.
Comprimé (blanc à blanc crème, en forme de gélule, avec « 313 » sur une face) à 10 mg/40 mg : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes.

Modèle hospitalier : Boîte de 50, sous plaquettes.

COMPOSITION

 p cp
Ézétimibe 
10 mg
Simvastatine 
20 mg
ou40 mg
Excipients (communs) : butylhydroxyanisole, acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate de propyle.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (126,5 mg/cp à 10 mg/20 mg ; 262,9 mg/cp à 10 mg/40 mg).

DC

INDICATIONS

Prévention des événements cardiovasculaires :
Inegy est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (cf Pharmacodynamie) chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.
Hypercholestérolémie :
Inegy est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :
  • patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule ;
  • patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :
Inegy est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).
DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Myopathie/Rhabdomyolyse :
Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.
Inegy contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide), pouvant être dû en partie à des médicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (cf Interactions).
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d'essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés.
Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).
Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par Inegy 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité hypocholestérolémiante sur le cholestérol LDL est similaire. Par conséquent, la dose d'Inegy 10 mg/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel. Les patients sous Inegy 10 mg/80 mg, nécessitant un autre médicament avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une dose inférieure d'Inegy ou passer à un traitement par une autre statine ayant un risque moindre d'interaction (cf ci-dessous : Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses ; cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Interactions).
Dans l'étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit Inegy 10 mg/40 mg par jour (n = 9067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour Inegy et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 × LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 et < 10 × LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec Inegy et de 0,2 % avec la simvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 × LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 × LSN à deux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK sériques ≥ 10 000 Ul/L sans atteinte rénale prouvée (cf Effets indésirables).
Dans une étude clinique randomisée, plus de 9000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu Inegy 10/20 mg 1 fois par jour (n = 4650) ou du placebo (n = 4620 ; suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour Inegy et de 0,1 % pour le placebo (cf Effets indésirables).
Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian : 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez les patients non chinois (n = 7367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5468). Étant donné que toute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant Inegy aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.
Fonction réduite des protéines de transport :
Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (cf Pharmacocinétique). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dans l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.
Dosage de la créatine phosphokinase :
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
  • Avant le traitement :
    Tous les patients débutant un traitement par Inegy ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.
    Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes :
    • patients âgés (≥ 65 ans) ;
    • population féminine ;
    • insuffisance rénale ;
    • hypothyroïdie non contrôlée ;
    • antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;
    • antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;
    • abus d'alcool.
    Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel qu'Inegy) ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.
  • Pendant le traitement :
    La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par Inegy, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.
    De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine (cf Effets indésirables).
    Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction d'Inegy ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.
    Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (cf Pharmacodynamie).
    Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.
    Le traitement par Inegy doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.
Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (cf Interactions) :
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante d'Inegy et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH [tels que le nelfinavir], le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (cf Contre-indications).
En raison de la présence de simvastatine dans Inegy, le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses d'Inegy (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).
Le risque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse, peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'Inegy. Ce risque peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante de lomitapide avec Inegy chez les patients présentant une HFHo (cf Interactions).
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante d'Inegy et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (tels que le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et de médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (cf Contre-indications, Interactions). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entraînant une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) s'avère indispensable, la prise d'Inegy doit être interrompue (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement. L'association d'Inegy avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 (fluconazole, vérapamil, diltiazem) doit être faite avec prudence (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et d'Inegy doit être évitée.
La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l'acide fusidique et une statine en association (cf Interactions). Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.
Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la coadministration d'Inegy et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.
L'utilisation concomitante d'Inegy à des posologies > 10 mg/20 mg par jour et de niacine à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).
En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément peut entraîner des atteintes musculaires.
Lors d'une étude clinique (suivi médian : 3,9 ans) incluant des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux de LDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans ézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur les événements cardiovasculaires consécutif à l'ajout de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour).
Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés, particulièrement pendant les premiers mois de traitement et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.
De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était approximativement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg, comparée à 1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg et l'association Acide nicotinique à libération modifiée/Laropiprant 2000 mg/40 mg. Étant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et que l'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparée aux patients non chinois, la coadministration d'Inegy avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n'est pas recommandée chez les patients asiatiques.
L'acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique. Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculaire peut être similaire à celui de l'acide nicotinique.
L'utilisation concomitante d'Inegy à des posologies > 10 mg/20 mg par jour et d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée. Chez les patients présentant une HFHo, l'utilisation concomitante d'Inegy à des posologies > 10 mg/40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Interactions).
Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec Inegy, en particulier les fortes doses d'Inegy, ont un risque accru d'atteinte musculaire. En cas de coadministration d'Inegy et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l'ASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mg d'Inegy est recommandée (cf Posologie et Mode d'administration).
La simvastatine est un substrat du transporteur d'efflux de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprévir) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de la simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.
L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec la simvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dose d'Inegy ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (cf Interactions).
L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Inegy administré en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d'atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et d'Inegy est contre-indiquée (cf Contre-indications) et l'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (cf Interactions).
Daptomycine :
Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire d'Inegy doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d'une administration concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir plus d'informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (cf Interactions).
Enzymes hépatiques :
Dans les études cliniques, des élévations consécutives des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l'ézétimibe et de la simvastatine (cf Effets indésirables).
Dans l'étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit Inegy 10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9077).
Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévations consécutives des transaminases sériques (≥ 3 × LSN) a été de 2,5 % avec Inegy et de 2,3 % avec la simvastatine (cf Effets indésirables).
Dans une étude clinique randomisée, plus de 9000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu Inegy 10/20 mg 1 fois par jour (n = 4650) ou du placebo (n = 4620) [suivi de 4,9 années (médiane)], l'incidence des élévations consécutives des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % pour Inegy et 0,6 % pour le placebo (cf Effets indésirables).
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par Inegy, puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10 mg/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 10 mg/80 mg par jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peut être le signe d'une atteinte musculaire (cf ci-dessus : Myopathie/Rhabdomyolyse).
Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatals et non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines, incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant le traitement par Inegy, arrêter rapidement le traitement. Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement par Inegy.
Inegy doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.
Insuffisance hépatique :
Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, Inegy n'est pas recommandé (cf Pharmacocinétique).
Diabète :
Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et, par conséquent, ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.
Population pédiatrique :
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, coadministré avec de la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plus de l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Dans cette étude contrôlée, aucun effet n'a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe coadministré à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.
L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
L'efficacité à long terme du traitement par l'ézétimibe, chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbimortalité à l'âge adulte, n'a pas été étudiée.
Fibrates :
L'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association n'ont pas été établies (cf ci-dessus et rubriques Contre-indications, Interactions).
Anticoagulants :
Si Inegy est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant antivitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (cf Interactions).
Pneumopathie interstitielle :
Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (cf Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.
Excipients :
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Inegy contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement exempt de sodium.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Inegy :
Inegy est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'Inegy pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Simvastatine :
La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, Inegy ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par Inegy doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (cf Contre-indications).
Ézétimibe :
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.

Allaitement :

Inegy est contre-indiqué pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des substances actives d'Inegy dans le lait maternel chez la femme (cf Contre-indications).

Fertilité :
Ézétimibe :
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (cf Sécurité préclinique).
Simvastatine :
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (cf Sécurité préclinique).

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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Inegy :
En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. L'association d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de simvastatine (1000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n'a été observé chez ces animaux. L'estimation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ≥ 1000 mg/kg pour l'ézétimibe, ≥ 1000 mg/kg pour la simvastatine.
Ézétimibe :
Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l'ézétimibe ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des événements indésirables. Il n'a pas été rapporté d'événement indésirable grave. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien.
Simvastatine :
Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.
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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Inegy :
Dans les études d'association de l'ézétimibe avec la simvastatine, les effets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés sous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration de l'association. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'Homme (environ 20 fois l'ASC de la simvastatine et 1800 fois l'ASC du métabolite actif). Il n'y a aucune évidence que que la coadministration d'ézétimibe affecte l'effet myotoxique potentiel de la simvastatine seule.
Chez des chiens qui ont reçu de l'ézétimibe et des statines en association, quelques effets hépatiques ont été observés après une faible exposition (moins de 1 fois l'ASC chez l'homme). Une augmentation marquée des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l'absence de nécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique (hyperplasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration par des cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez des chiens qui ont reçu à la fois de l'ézétimibe et de la simvastatine. Ces modifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, ceci jusqu'à 14 mois. Après l'arrêt du traitement, les examens hépatiques sont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décrites pour les inhibiteurs de l'HMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérol extrêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.
L'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine n'a pas d'effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction du nombre des vertèbres caudales) ont été observées.
Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effet génotoxique de l'ézétimibe administré seul ou en association avec la simvastatine.
Ézétimibe :
Les études de toxicité chronique réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'organes cibles. Chez le chien traité pendant 4 semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. En revanche, une étude de 1 an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de lithiase biliaire ni d'autre effet hépatobiliaire. La signification de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.
Les tests de cancérogenèse à long terme de l'ézétimibe ont été négatifs.
L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré ou post-natal.
L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1000 mg/kg/jour.
Simvastatine :
Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité de doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur la fertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400936961371 (2005, RCP rév 08.09.2020) 30 cp à 10/20 mg.
3400939095677 (2009, RCP rév 08.09.2020) 90 cp à 10/20 mg.
3400956713837 (2005, RCP rév 08.09.2020) 50 cp à 10/20 mg.
3400936961661 (2005, RCP rév 09.09.2020) 30 cp à 10/40 mg.
3400939095738 (2009, RCP rév 09.09.2020) 90 cp à 10/40 mg.
3400956714087 (2005, RCP rév 09.09.2020) 50 cp à 10/40 mg.
  
Prix :36,02 euros (30 cp à 10 mg/20 mg).
102,33 euros (90 cp à 10 mg/20 mg).
36,02 euros (30 cp à 10 mg/40 mg).
102,33 euros (90 cp à 10 mg/40 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect :
  • Chez les adultes avec hypercholestérolémie (familiale hétérozygote, homozygote ou non familiale) ou une dyslipidémie mixte non contrôlée par un traitement bien conduit par une statine en monothérapie lorsque l'utilisation d'une association est appropriée.
  • Chez les patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe aux mêmes doses dans le cadre d'un traitement de substitution.
Modèles hospitaliers : Collect.

Informations laboratoire

Organon France
106, Boulevard Haussmann. 75008 Paris
Tél Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité et Déontologie de l'information promotionnelle : 01 57 77 32 00
E-mail : info.medicale.fr@organon.com

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